原料藥合成工藝中技術轉移的主要因素

賀文彪，陳龍，張夏平，趙飛超(浙江昌海制藥有限公司，浙江 紹興 312000)

0 引言

技術轉移的主要概念就是在制藥領域中采取相同的原理將實踐研究成果向商業化生產轉變，并具備很好的穩定性和重現性，也是與制藥工業緊密聯系以及至關重要的問題。一般在技術轉移的過程中所出現的常見問題就是商業化生產產品質量達不到實驗研究的產品質量標準，缺少一定的穩定性和長久性，進而造成人力和財力的巨大消耗和浪費，延遲了藥品的上市時間。并且技術轉移是一個復雜的綜合性大型項目，其中包括了多個部門和機構的相互交流以及配合，所以花費的成本比較大。在研發過程中就有開發部門、生產部門、質量部門等結合使用，所包含的內容也有生產工藝、原輔料標準和控制、檢驗品質等相關技術知識。

同時技術轉移的主要工作內容就是進行工藝驗證，將具體生產中的原輔料、設備設施、培訓人員、生產工藝以及控制程序等各種組成部分結合在一起使用。然后采取一些工業手段和設備來實施重復性的商業化生產。同時還需要重點檢查經濟技術的指標，工業化生產設備結構和安裝、布置等方面。對工業生產的每一步單元操作進行仔細分析和研究，以保證生產出高質量的產品和完美的工藝。

同時產品在技術轉移的過程中，與前期研究會出現相反或有差異的結果。比如在生產中因為中間產品的質量不達標、產品熔點和晶型不相等、雜質結構不吻合等一些差異化。為此工作人員需要及時提出如何進行高效率和高品質的工業化生產方案，防止在技術轉移過程中出現資源浪費，從而降低企業的生產成本。

1 技術轉移中的主要因素

1.1 穩定的工藝和可行的方案

(1)對工藝設計的空間需要達到合理性、耐用性以及線路距離短和安全作用。并對工藝參數配置的大致范圍實現考察和收率穩定，做到原材料供給豐富便宜。通過工藝反應和結晶溫度的時間對比，反應溫度越高，速率就越快，并隨著溫度的升高副作用反應和雜志也開始增加，所以時間的長短直接影響著產品質量。同時在實際生產過程中，對于蒸餾時間的過長很容易導致生產產品分解發生副作用反應情況。而且反應溫度的延緩也會造成一些不可預估的結果，如：3-二甲酰亞胺等物質的合成，需將干燥與濃縮用時適度延長，如延至6h后，經觀察，雜質表現為明顯增加的情況，在實驗過程中，需對溫度、時間進行較為嚴格的控制。

(2)需要對每個單元反應雜質的出處、走向、反應處理做好清晰的細節和現象記錄，采集充分的研究數據，以此完成時間和溫度等反應因素的實驗破壞性檢測。然后解決和制定方式，來進行過濾、提取、結晶和重結晶的操作方式，并在選取提取和溶劑時，則需要正確使用“相似相溶”的原則來思考雜質和產物的溶解度。且在選擇溶劑時需要考慮到工藝的適用性，在滿足工業化生產要求的前提下，還要考慮到市場的經濟情況和可行性操作標準，以達到縮短工作程序，簡化操作[1]。

(3)物料的主要特征、低廉價格、高品質和高產量等都是作為研究的重點內容，需要著重注意影響工業生產的重要問題。并在前期研究階段盡可能的使用工業原料，注意到工業化的因素。且有機反應作為可逆反應，不是所有的投料都是按照反應方程系數進行相投的，一般都是選擇一款比較便宜的過量原料來提升價格較高原料的轉換比，而不同的配比也會產生不同的產物。

1.2 設備匹配性

需先明確在生產中使用的設備，并對生產車間相關確認性操作予以模擬。設備的性能、參數需與具體的工藝要求符合，或取相對經濟的溶劑應用，確保其可對性能參數符合，且能發揮防腐、環保、安全作用即可。

1.2.1 材質與工藝介質之間適應關系

充分對溶劑在工藝和性能上的特征考慮，通過各單元所呈現出的反應，對傳熱要求，以及腐蝕實驗結果進行確認，依據物料具體特性和在強酸堿上的特點，對相應的設備器材進行選擇，以PP耐腐蝕設備、搪瓷設備為主，如在合成2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯過程中，取甲烷磺酸氯充當脫水劑，需取大量酸性物質加入，以發揮洗滌作用，對設備有較為嚴格的要求，若未進行控制，在有機溶劑中對金屬類管道和器具進行使用，或存在酸堿反應，均會造成產品出現重金屬超標的情況。

1.2.2 輸送、熱傳導工藝注意要點

需明確各操作單元如投料單元、出料單元的具體輸送方法與工藝之間的適用性，依據不同工藝單元自身需求，對熱傳導予以設置，對相應的設備與適宜的制冷劑加熱劑類型選擇，如可經內置蛇管或排管來對傳熱面進行調整，也可對反應條件進行調節，通過對攪拌溫度、反應條件調整，來達到將上述需求滿足的目標。如在對中間體1-(2-氟-6-(三氟甲基)芐基進行合成時，在中間產品生產期間，有加熱環節時，因所采取的加熱方式存在差異，產品的純度和收率也存在明顯區別，比如應用蒸汽展開加熱操作時，會造成反應釜部分區域溫度表現為過高的情況，造成產品出現分解現象，且也會對后續產品的收率、純度造成不良影響[2]。

1.2.3 反應系數

依據放大系數和生產設備特征，對各單元型號以及容量進行確定，結合物料所表現出來的反應特點，以及具體的性質，適宜選擇攪拌器。需對攪拌器速度、型式影響反應規律的問題引起充分重視，尤其是在出現固-液物質非均相反應的情況時，需對與要求契合的攪拌器型式進行選擇，同時設置相應的攪拌速度。選擇不同，也會對產品的純度、產率產生影響，部分原料在更高的溫度條件下，可能會出現降解，且降解會表現為自動加速的情況，如在放熱環節，相較反應自身，呈更劇烈顯示。在所呈現出的分散效果方面，也有較大的差異存在。如：1-甲磺酰基-3-乙基-2-咪唑烷酮物質的合成，所獲取的終產品，以丙酮為精制溶劑。在實驗室開展具體研究過程中，通常將產品的熔點設置在187 °C，但在進行技術轉移過程中，產品熔點通常設置為200 °C。在實驗完成后，通過進行文獻查閱，了解現場實驗條件和操作過程等資料的區別，得出產品質量之所以存在差距，問題與生產設備在攪拌過程中所設置的轉速，相較實驗室設備速率，呈較低水平相關。

1.2.4 時空效應

熱量及物質的傳遞，以及化學反應在速率上的變化，均存在程度不等的差別，此類差別的積累，即可按時空效應定義。另外受空間變化影響，在傳遞速率上也存在明顯差異，反應時間也有一定不同，在空間和時間所產生的雙重作用下，造成放大環節有多種問題出現，故需對工藝參數進行合理的調整。

1.3 團隊合作和專業人才

驗證人員主要作為實驗室研究的技術人員或有著設備、工藝、安全等相關專業知識的技術人員，并且還需要對工藝有著充分以及全面的技術理解和獨特看法。所以想要安全和高效生產產品，與團隊的合作和專業人才的指導參與是密不可分。

2 安全生產

在工藝生產過程中經常發生一些安全隱患，比如在進行放熱、充氣以及投料等操作行為時就會存在火災、泄露和爆炸等危險。因此必須制定一個應急方案或防護措施，并對工作人員進行一個標準規范的培訓、產品特點講解以及嚴格的操作流程等安全指導。對反應過程中所出現的活性物質實施消除和交給相關部門處理，在生產環節中一定要做好安全防護措施，如果出現安全問題時就要及時報備，根據制定的安全應急方案進行正確的處理和解決[3]。

3 廢水、廢渣、廢氣處理

到目前為止，“三廢”仍舊是我國環境保護治理工作的重點解決方向，它的危害影響是非常大的，治理的難度也是非常困難，對環境保護工作人員也造成了很大的壓力。因此只有減少工業“三廢”的產生，低質源頭才是根本方法。只有對廢水、廢渣、廢棄的合理處理，進行再回收物料、回收溶劑的二次利用，不僅能夠減少成本，還有助于對“三廢”的有效處理和環境衛生保護。特別是對劇毒、易燃、易爆的危害廢物的處理要求相對較高，如果處理不得當，對社會和環境會造成更加嚴重的后果和危害。

所以在技術轉移時需要緊抓住其關鍵要素，提高產品的合格率，降低不必要的資源消耗。這樣不僅減少了對環境的危害，同時也大大降低了企業生產成本。

4 結語

根據以上所說，需要在前期的研究過程中充分考慮到工業生產關鍵要素，并在生產驗證中體現處原料藥合成的良好重現性，完成批量生產和同質量的產品。同時在工業化生產中需要嚴格控制好工藝參數配置，熟練掌握工藝操作單元和設備之間的匹配性關系，了解中間裝置的變化規律，在保證經濟環保的同時又能安全有效的生產出符合質量標準的產品。