慢性腎臟疾病—礦物質和骨代謝疾病的發(fā)病機制及治療研究進展

邢玥，林珊

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院腎內科，天津 300052

慢性腎臟疾病（CKD）是一個全球性的健康問題，影響著世界約5%～10%的人口，他們患有骨骼和礦物質代謝紊亂疾病的風險大大增加，這些疾病在過去常被稱為腎性骨營養(yǎng)不良（ROD），患者表現(xiàn)為骨痛、肌腱破裂、瘙癢和骨折等癥狀［1-2］。然而，ROD一詞并不包含重要的骨外表現(xiàn)。2003年，美國腎臟病基金會（NKF）重新定義了ROD，定義為由CKD引起或加重的一系列骨骼疾病，這些疾病導致骨骼脆弱和骨折、礦物質代謝異常和骨外表現(xiàn)［3］。盡管ROD概念中包含了礦物質代謝異常、骨骼和骨骼外表現(xiàn)，但這一定義未能被全球接受。因此，2005年第二屆腎臟疾病改善全球結果（KDIGO）會議上提出了一個更加寬泛的術語即CKD-MBD，大會將CKD-MBD定義為：由CKD引起的全身礦物質和骨骼代謝紊亂，并有以下一種或多種表現(xiàn)：①血鈣、血磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D代謝異常；②骨轉換、礦化、體積、線性生長或強度異常；③血管或其他軟組織鈣化［4］。盡管目前對于CKD-MBD已有全球性關注和治療策略，但大多數(shù)CKD患者仍然受到CKD-MBD所帶來的相應不良后果，仍需要持續(xù)的研究，以提高對CKD-MBD的認識和管理。現(xiàn)將CKDMBD的發(fā)病機制和治療研究進展綜述如下。

1 CKD-MBD的發(fā)病機制

在CKD-MBD發(fā)病機制的經(jīng)典假說中，PTH及鈣、磷水平的失調與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展密切相關。在晚期CKD患者中，尿磷排泄減少導致的高磷血癥、低活性維生素D3和低鈣血癥，常被認為是刺激PTH分泌的三個始動因素，PTH分泌可以增加磷的排泄，但激素的異常分泌和調節(jié)失衡將會發(fā)展為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。但部分研究觀察到骨化三醇缺乏出現(xiàn)的時間要早于高磷血癥和低鈣血癥，提示它可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的主要病因。由此可見，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的病理生理過程是多個因素相互作用的復雜過程。近年來對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的病理生理學有了新的發(fā)現(xiàn)［4］。成纖維細胞生長因子23（FGF23）的出現(xiàn)徹底改變了對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生機制的理解，興起了新的調控假說，即血漿FGF23水平隨著腎功能的逐步惡化而升高，這可能發(fā)生在血磷和PTH水平變化之前［6］。

1.1 FGF23在CKD-MBD發(fā)病機制中的作用FGF23來源于骨細胞，在維生素D和磷酸鹽代謝中發(fā)揮重要作用。FGF23需要在跨膜蛋白Klotho的協(xié)助下，與典型靶器官（如腎臟和甲狀旁腺）的FGF受體（FGFR）結合［7］，通過降低管腔內鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白（NaPi）的表達，來增加近端腎小管中的磷酸鹽排泄，也可能通過抑制NaPi共轉運蛋白的活性來降低腸道中的磷酸鹽吸收［8］。同時，它通過下調1α-羥化酶活性和增強24-羥化酶活性來降低1，25二羥基維生素D［1，25（OH）D］的合成［9-10］。在CKD的早期階段，高水平的FGF23可降低血磷，抑制1，25（OH）2D3生成，導致腸道鈣吸收減少，進一步刺激PTH的分泌；同時，甲狀旁腺的維生素D受體（VDR）對于PTH的反饋反應下降，增生的甲狀旁腺上甲狀旁腺鈣敏感受體表達也減少，最終導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

1.2 跨膜蛋白Klotho在CKD-MBD發(fā)病機制中的作用 跨膜蛋白Klotho也被稱為鈣磷調節(jié)蛋白，具有增加尿磷和防止尿鈣流失的能力，對FGF23具有組織特異性，可以將FGF23受體1（FGFR1）轉化為FGF23的特異性受體。在Klotho缺失的小鼠中，出現(xiàn)血管鈣化、鈣/磷酸鹽代謝異常引起的高磷血癥和壽命縮短的特征［11-12］。早期CKD即可發(fā)生FGF23-Klotho軸紊亂，表現(xiàn)為血清中Klotho表達降低和FGF23水平增高。當缺乏Klotho時，F(xiàn)GFR1在甲狀旁腺低表達，血清中FGF23水平升高，PTH水平就相應升高，導致一系列的礦物代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、血管鈣化和心臟肥厚，而外源性Klotho可能改善或防止CKD-MBD的進展［13］。

1.3 Wnt抑制劑在CKD-MBD發(fā)病機制中的作用Wnt信號途徑（Wnt/β-catenin）促進骨的形成，可通過對成骨細胞和破骨細胞的生物學功能調節(jié)來影響骨重塑。最近的研究報道了Wnt抑制劑（wingless和int的組合）在CKD-MBD發(fā)病機制中的作用。Wnt抑制劑包括Dickkopf-1（Dkk1）和硬化蛋白，在腎損傷時分泌增加。Dkk1過表達導致β-catenin水平降低，可減少成骨細胞數(shù)量、抑制骨形成，誘導破骨細胞分化、促進骨吸收，導致嚴重骨代謝疾病。FANG等［14］報道了與非CKD的糖尿病對照相比，在CKD2期小鼠中發(fā)現(xiàn)Dkk1、硬化蛋白和Klotho水平升高，使用單克隆抗體可以降低Dkk1水平，從而增強骨形成率，逆轉誘導的骨營養(yǎng)不良和血管鈣化。在他們的治療方案中，單克隆抗體與磷酸鹽結合物的聯(lián)合治療被發(fā)現(xiàn)可以完全改善CKD-MBD。

1.4 激活素A在CKD-MBD發(fā)病機制中的作用激活素A起源于腎損傷的小管周圍肌成纖維細胞，通過激活素ⅡA型受體（ActRⅡA）發(fā)揮作用。在一個小鼠模型中，分別使ActRⅡA激活，以及利用配體陷阱RAP-011（ActRIIA的可溶性胞外結構域與小鼠IgG-Fc片段的融合）來抑制ActRⅡA的作用［15］，來評價其在CKD-MBD發(fā)病中的作用。研究者們發(fā)現(xiàn)，激活ActRⅡA后Klotho的表達降低，誘導骨營養(yǎng)不良及纖維化，而抑制ActRⅡA信號可觀察到上述變化的逆轉及改善［15-17］。

2 CKD-MBD的治療

CKD-MBD治療的本質是防止繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進相關的不良后果。因此，繼發(fā)性甲狀腺功能亢進的治療需建立在完善的礦物質骨代謝異常標志物的測定基礎上［18］，包括血鈣、血磷、PTH和25-羥維生素D。

2.1 高磷血癥的治療

2.1.1 限制磷的攝入 通過調節(jié)高磷飲食和控制碳酸飲料的攝入，將每日磷的攝入量限制在800 mg以下［19］。然而，由于大多數(shù)高磷食物也是蛋白質的主要來源，因此應密切監(jiān)測這些患者的營養(yǎng)狀況，避免控制飲食引起的營養(yǎng)不良。在做飲食指導時，有必要考慮到飲食中磷的不同來源，因為腸道對不同來源的磷酸鹽的吸收能力是不同的，例如腸道對添加劑和飲料中無機磷的吸收率在80%～100%，而堅果等植物性磷酸鹽的腸道吸收率在20%～40%。

2.1.2 使用磷結合劑 磷結合劑通常與餐同服，可以與磷結合形成不易吸收的復合物，從而限制磷從腸道的吸收。磷結合劑主要有三大類，即含鋁的磷結合劑、含鈣的磷結合劑和不含鈣的磷結合劑。含鋁磷結合劑的長期使用受到其相關不良反應的限制，如鋁引起的骨軟化和腦病。含鈣的磷結合劑和不含鈣的磷結合劑的選擇應根據(jù)患者血清鈣和PTH的水平來決定，過量使用含鈣的磷結合劑對于非透析患者是有危害的［20］。

一項研究［20］對使用含鈣的磷結合劑和不含鈣的磷結合劑（司維拉姆）的維持性血液透析患者進行比較，結果顯示應用含鈣的磷結合劑的患者會更快的發(fā)生冠狀動脈鈣化；除了減少鈣負荷，司維拉姆還可降低膽固醇和尿酸水平，并具有抗炎作用。然而，在另一項研究［21］中，使用含鈣磷結合劑和司維拉姆的患者死亡率是相似的。近年來，臨床中出現(xiàn)一類新的降磷藥即鐵基、無鈣的磷酸鹽結合劑［22］，包括氫氧化蔗糖鐵（PA21）和檸檬酸鐵（JTT-751），這兩種藥物被證實在CKD3-5D期患者中與司維拉姆比較降低血磷的有效性相當［23-24］；除降磷作用外，還能有效糾正CKD貧血和減輕血管鈣化［24］。

2.1.3 血液透析 通過透析降磷取決于透析的類型、時間長短和透析液種類。每周透析3次，每次透析時間4 h，每周大約可以清除2.3～2.6g磷。如果透析時間延長到8 h，每周3次（如夜間透析），磷的清除量可增加到每周3.0～3.6 g。對于腹膜透析患者，每天4次，每次交換2 L透析液，每周可清除約2.0～2.2 g磷［19，25］。盡管高血磷會導致許多不良臨床事件，目前仍沒有證據(jù)表明正常的血磷水平可以改善患者的預后。一項近期的隨機臨床實驗［26］的結果提示，給予充分降磷治療后，患者血磷水平顯著降低、FGF23水平輕度降低，但主動脈鈣化進展。因此，新的KDIGO指南推薦CKD3-5期患者，預防高磷血癥比治療或維持正常血磷水平更重要［27］。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療

2.2.1 維生素D類藥物 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進常用的維生素D類藥物主要有骨化三醇、帕立骨化醇。骨化三醇是一種維生素D受體激動劑（VDRs），每天或每周三次服用以抑制PTH的釋放。然而，由于維生素D受體在甲狀旁腺以外的組織中也有廣泛存在，使用骨化三醇也能促進腸道對鈣和磷的吸收［28］，但這可能導致高鈣血癥和高磷血癥，對血管組織有嚴重損傷［29］。

為減輕因口服骨化三醇所致的高鈣血癥和高磷血癥，1998年出現(xiàn)了一種更具受體選擇性的靜脈藥物即帕立骨化醇［28］。帕立骨化醇的推薦起始劑量為透析日給予2～5μg，隨后根據(jù)PTH水平適當降低至 維 持 劑 量 為1～2μg［3］。如 果PTH低 于100 pg/mL，建議停止應用VDRs［19］。

值得注意的是，對于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進治療的藥物選擇沒有特別的建議。因此，擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物都被認為是CKD3-5D期患者降低PTH的一線選擇，并根據(jù)血清鈣、磷和PTH水平來選擇何種藥物［27］。

2.2.2 擬鈣劑 西那卡塞（Etelcalcetide）是一種擬鈣劑，可以活化甲狀旁腺中的鈣敏感受體（CaSR），通過增加CaSR對細胞外鈣離子的敏感性來控制PTH的釋放，給藥后可快速降低PTH水平，從而降低血清鈣、磷的濃度。此外，西那卡塞可使透析患者增生的甲狀旁腺體積縮小，抑制甲狀旁腺增生。西那卡塞的最初給藥劑量為每日30 mg，根據(jù)臨床反應調節(jié)用藥劑量［18］。需要注意的是，PTH不足可能使骨轉化速率增加，過度應用西那卡塞使PTH降至指南推薦目標值以下會導致低動力性骨病的發(fā)生，臨床仍需要進一步的研究來闡明擬鈣劑治療對透析患者骨密度和骨組織學的影響。

2.2.3 甲狀旁腺切除術 盡管治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的口服藥物發(fā)展迅速，但是仍有約50%的患者因為對藥物治療效果不理想發(fā)展為難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，此時需要盡早進行甲狀旁腺切除術，包括甲狀旁腺次全切除術和甲狀旁腺全切除術+自體移植。甲狀旁腺切除術的手術指征包括：①臨床癥狀嚴重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，如頑固的皮膚瘙癢、骨痛、肌痛等；②持續(xù)性高鈣血癥或高磷血癥；③PTH＞800 pg/mL，且活性維生素D治療無效；④影像學檢查發(fā)現(xiàn)至少1個甲狀旁腺增大，直徑＞1 cm且有豐富血流信號；⑤99Tc-MIBI同位素掃描顯示甲狀旁腺高密度濃聚影。目前針對兩種手術方法進行的研究均表明對治療有效且數(shù)據(jù)相當［30］。

2.2.4 外源性重組Klotho和FGF23單克隆抗體通過補充外源性重組Klotho來糾正Klotho缺乏，可以作為預防或逆轉繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療方法。另外，在動物模型中使用FGF23的單克隆抗體，降低血清FGF23水平，雖可以改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，但會導致血磷升高、主動脈鈣化和死亡風險增加［31］。因此，在人體中應用FGF23抗體治療繼發(fā)性甲旁亢的可行性仍需進一步證實。

2.2.5 ActRⅡA單克隆抗體和部分炎癥因子抑制劑 有研究［15］已證實，使用ActRⅡA的單克隆抗體或其配體陷阱來下調血清Dkk1水平，可以有效改善和逆轉CKD-MBD的骨骼和血管并發(fā)癥。除此之外，炎癥在骨代謝中的作用越來越受到人們的關注，應用腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑［32］或白細胞介素6抑制劑［33］能顯著降低血清Dkk1水平，增加骨形成標記物的合成，減少骨營養(yǎng)不良及血管鈣化。

綜上所述，CKD-MBD是一個復雜的病理改變，CKD-MBD發(fā)病機制的研究，可為CKD-MBD的治療時機和治療方法的選擇提供重要依據(jù)。目前CKDMBD治療的基本原則是糾正低鈣血癥、高磷血癥，應用活性維生素D和擬鈣劑，必要時進行外科手術治療，但都遠未達到理想的治療效果。因此，對于發(fā)病機制的深入研究，尋找更有效的CKD-MBD治療方法，降低患者死亡率，提高生存質量，仍是一個長期且嚴峻的問題。