接受布地奈德霧化吸入治療的支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒骨密度變化觀察

熊昕，譚若錕，陳禮娟，歐陽向東

郴州市第一人民醫(yī)院新生兒科，湖南郴州 423000

BPD是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病。近20年里BPD的發(fā)病率逐年上升，而且胎齡越小，其發(fā)生率越高。BPD是極低出生體質(zhì)量兒發(fā)病和病死的主要原因［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)，BPD的發(fā)病與肺部炎癥密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）是目前臨床常用的預(yù)防和治療BPD藥物［3］。美國兒科學(xué)會(huì)于2010年對激素應(yīng)用于BPD的治療中進(jìn)行了修訂：臨床醫(yī)生在應(yīng)用激素治療BPD時(shí)應(yīng)平衡其效果和可能不良反應(yīng)［4］。GC治療BPD最常見的不良反應(yīng)為生長發(fā)育遲緩和骨質(zhì)疏松。從理論上說，只要使用GC即可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，骨密度（Bone mineral density，BMD）下降。吸入性皮質(zhì)類固醇（Inhaled corticosteroid，ICS）是一種局部應(yīng)用藥物，可直接進(jìn)入肺組織內(nèi)，對BPD的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生有益的影響。且與作用于全身的GC相比，ICS類藥物不良反應(yīng)較輕。研究［5-6］證實(shí)，ICS對于預(yù)防和治療BPD是有益的。但I(xiàn)CS治療后的BPD患兒可出現(xiàn)骨量異常，且療程長、應(yīng)用劑量大的患兒骨量減少更明顯。GINA方案指出，長期小劑量ICS治療哮喘對兒童生長發(fā)育和骨骼代謝無顯著影響。與安慰劑比較，長期ICS維持治療導(dǎo)致的患兒生長遲緩、骨密度下降等風(fēng)險(xiǎn)未見明顯升高，即使療程長達(dá)7～11年，患兒成年后身高仍可達(dá)到正常［7］。目前臨床對ICS治療對早產(chǎn)兒BMD的影響，觀念尚未達(dá)成一致。ICS治療對新生兒BMD的影響仍鮮有報(bào)道。為此我們觀察了布地奈德霧化吸入治療的BPD早產(chǎn)兒左足跟部BMD的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月－2019年7月郴州市第一人民醫(yī)院新生兒科收治的胎齡≤32周的BPD早產(chǎn)兒222例，出生胎齡24+1～28周者59例、胎齡28+1～32周者173例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≤32周、出生日齡≤1周入院；②住院期間診斷為BPD；③母親分娩前規(guī)范足療程使用GC（地塞米松Dexamethasone，DEX）促胎肺成熟治療；④母親孕期營養(yǎng)狀況良好者；⑤患兒住院期間根據(jù)2015年加拿大《極低出生體重兒喂養(yǎng)指南》建議能盡快達(dá)到腸內(nèi)營養(yǎng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性嚴(yán)重畸形，尤其是消化道畸形；②出生后并發(fā)肺出血、氣胸；③住院期間靜脈使用GC；④遺傳代謝性疾病；⑤早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受者，需長時(shí)間靜脈營養(yǎng)；⑥嚴(yán)重感染；⑦代謝性骨病；⑧母親產(chǎn)期未使用或未規(guī)范使用GC促胎肺成熟治療；⑨資料不完整。BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2000年美國國立兒童健康和人類發(fā)育研究院討論會(huì)制定的BPD的定義和分類。BPD定義是指出生后持續(xù)用氧≥28天的新生兒［8］。胎齡24+1～28周患兒分為治療A組32例與對照A組17例，胎齡28+1～32周的患兒分為治療B組97例、對照B組76例本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，納入患兒家屬均簽知情同意書。

1.2.1 布地奈德霧化吸入治療方法 治療組（治療A、B組）出生即刻采用霧化吸入布地奈德混懸液0.5 mg，2次/天，15分鐘/次［9］。采用美國捷銳NebuCare集成壓電式霧化器GUN-300vt，在常壓給氧時(shí)，連接面罩進(jìn)行霧化吸入；在無創(chuàng)輔助通氣或機(jī)械通氣時(shí)，通過三通管連接呼吸機(jī)吸氣管道進(jìn)行霧化吸入。患兒停止吸氧后經(jīng)皮血氧飽和度維持在90～93%即停止霧化，最多不超過4周。對照組（對照A、B組）根據(jù)患兒情況進(jìn)行對癥治療，不采取布地奈德霧化吸入治療。

1.3 BPD患兒左足根部BMD檢測 分別于治療4、8、12周時(shí)采用CM-200型超聲骨質(zhì)測定儀（日本FURUNO公司）測量患兒左足跟部BMD（BMD4、BMD8、BMD12），結(jié)果以骨聲波傳導(dǎo)速度（speed of sound，SOS）值（m/s）表示。由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師進(jìn)行檢測，檢測前保持患兒安靜，暴露其右足跟部，將其足跟部置于兩探頭之間并固定，以減少誤差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療A組BMD4、BMD8、BMD12分別為（1 663.95±11.13）、（1 670.32±11.78）、（1 678.75±11.25）m/s，與BMD4比 較，BMD8、BMD12升 高，與BMD8比 較，BMD12升高（P均＜0.05）。對照A組BMD4、BMD8、BMD12分別為（1 667.90±11.24）、（1 676.58±11.43）、（1 684.64±11.31）m/s，與BMD4比 較，BMD8、BMD12升高，與BMD8比較，BMD12升高（P均＜0.05）。同一時(shí)間內(nèi)治療A組與對照A組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療B組BMD4、BMD8、BMD12分別為（1 669.37±11.47）、（1 676.58±10.86）、（1 684.58±11.48）m/s，與BMD4比 較，BMD8、BMD12升 高，與BMD8比 較，BMD12升 高（P均＜0.05）。對 照B組 分 別 為（1 671.64 ± 10.56）、（1 678.64 ± 11.71）、（1 686.27±11.69）m/s，與BMD4比較，BMD8、BMD12升高，與BMD比較，BMD升高（P均＜0.05）。同一時(shí)間內(nèi)治療B組與對照B組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療A組布地奈德霧化吸入治療＜2周者13例，≥2周者19例，BMD12分別為（1 672.23±11.52）、（1 669.41±10.95）m/s；治療B組中布地奈德霧化吸入治療＜2周者55例，≥2周者42例，BMD12分別為（1 677.88±11.79）、（1 679.36±10.74）m/s；兩組治療時(shí)長＜2周與≥2周者的BMD12比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

BMD是評價(jià)骨骼強(qiáng)度的一個(gè)重要指標(biāo)。鈣、磷是骨礦物質(zhì)的重要成分，它們在骨骼沉積的越多，BMD越大。當(dāng)機(jī)體鈣儲備不足時(shí)，為維持血鈣的相對穩(wěn)定，人體的自我調(diào)節(jié)機(jī)制即會(huì)動(dòng)用骨鈣，從而導(dǎo)致骨強(qiáng)度不足，骨量減少，BMD下降，如果骨礦物質(zhì)含量持續(xù)下降，將很大程度地影響兒童最終身高，且容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨骼畸形及骨折等疾病。新生兒期骨營養(yǎng)狀況可能與人體骨的整個(gè)生長發(fā)育過程有關(guān)。

近年來，人們生活水平及新生兒診療技術(shù)的不斷提高，新生兒尤其是早產(chǎn)兒的出生率及存活率上升，同時(shí)也伴隨著新生兒代謝性骨病的增多，因而新生兒骨骼的發(fā)育也備受兒科醫(yī)務(wù)人員的重點(diǎn)關(guān)注。國內(nèi)外學(xué)者廣泛開展了對新生兒BMD及其影響因素的研究。胎齡是影響新生兒BMD的重要因素之一，這一觀念國內(nèi)外專家已達(dá)成共識。鈣、磷是骨礦物質(zhì)的重要成分，但胎兒鈣、磷的儲備主要在孕28周之后。VOIGT等［10］的研究顯示：孕28～32周是胎兒儲備鈣、磷的關(guān)鍵時(shí)期，胎齡32周以下的早產(chǎn)兒骨礦物質(zhì)的含量低于足月兒的25%～70%，患骨代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。王濤等［11］的研究發(fā)現(xiàn)不同胎齡組間脛骨SOS值有差異，其中早期早產(chǎn)兒組脛骨SOS明顯低于晚期早產(chǎn)兒組和足月組，晚期早產(chǎn)兒組脛骨SOS值低于足月組。本研究結(jié)果顯示：不同胎齡組出生一周的BMD值比較，胎齡28+1～32周組高于胎齡24+1～28周組；不同胎齡組患兒霧化組與非霧化組同組間不同時(shí)間點(diǎn)BMD前后比較：生后12周大于生后8周、4周，生后8周大于生后4周。因此，新生兒BMD與胎齡呈正相關(guān)，胎齡越大，BMD越高，隨著年齡的增長BMD升高。

BPD是早產(chǎn)兒較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。由于全身性使用GC可導(dǎo)致各種近期或遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，因此，指南不推薦常規(guī)應(yīng)用全身性GC預(yù)防和治療BPD。而ICS可使藥物直接進(jìn)入肺內(nèi)，形成局部靶向治療，起效快，用藥量少，理論上可以降低全身不良反應(yīng)，是更為理想的給藥模式。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道使用ICS治療BPD，且以選用布地奈德霧化居多［12-13］。但布地奈德霧化吸入治療BPD尚未納入相關(guān)診療指南內(nèi)，關(guān)于霧化的劑量及療程尚未統(tǒng)一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ICS對兒童BMD的影響與劑量及使用時(shí)間有關(guān)，考慮到目前ICS治療BPD尚無明確的安全劑量指南，本研究選用布地奈德混懸液霧化吸入治療BPD，劑量參考目前文獻(xiàn)建議劑量，0.5 mg/次，2次/天，至停止吸氧后患兒經(jīng)皮血氧飽和度維持在90%～93%即停止霧化，但最多不超過4周。關(guān)于ICS對BMD影響的研究在兒童多見，但新生兒報(bào)道仍鮮有。

目前，GC治療作用與不良反應(yīng)并存，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在使用GC時(shí)難以平衡其療效及安全性，因此GC的使用一直存在爭議。其最常見的不良反應(yīng)為生長發(fā)育遲緩和骨質(zhì)疏松。從理論上說，只要使用GC即可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，BMD下降。關(guān)于ICS對兒童BMD的影響，目前多數(shù)學(xué)者的觀念認(rèn)為ICS對生長的影響與持續(xù)時(shí)間、劑量有關(guān)。MAAS等［14］在兒童哮喘管理計(jì)劃研究中，隨機(jī)對42例哮喘患兒進(jìn)行布地奈德霧化吸入治療1年，32例給予安慰劑治療，結(jié)果顯示接受布地奈德治療的兒童平均BMD低于接受安慰劑的兒童。一項(xiàng)前瞻性隨訪研究［15］顯示：學(xué)齡前的哮喘兒童常規(guī)使用ICS＞6個(gè)月與腰椎骨BMD降低有關(guān)。一項(xiàng)在7～9歲的兒童中吸入倍氯米松雙丙酸酯400μg/d治療7個(gè)月的研究［16］結(jié)果表明，與安慰劑相比，在治療4個(gè)月時(shí)患兒身高并未出現(xiàn)降低，但7個(gè)月時(shí)身高降低。

大多數(shù)兒童的研究認(rèn)為使用ICS＞6個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致BMD下降，如果患者接受足夠高劑量的ISC治療7～12個(gè)月，并伴有生長緩慢，則可能影響其成年時(shí)的身高。在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究［17］中，68例患兒被隨機(jī)分配到三個(gè)治療組：第一組為中劑量布地奈德（800μg/d，持續(xù)1個(gè)月，接著400μg/d，持續(xù)5個(gè)月），隨后是低劑量布地奈德（200μg/d）；第二組為相同的中劑量布地奈德治療方案，繼后使用安慰劑；第三組使用色甘酸鈉。在哮喘加重時(shí)所有組均予每天兩次的400μg布地奈德治療2周。結(jié)果顯示，治療后18個(gè)月所有治療組的骨礦物質(zhì)密度均增加，但是，在研究結(jié)束時(shí)，BMD增加速度第一組小于第二組，而第二組小于第三組。可見ICS使用的療程及劑量均與兒童BMD相關(guān)。BPD尚未納入相關(guān)診療指南內(nèi)，且霧化的劑量及療程尚未統(tǒng)一，《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識（2014年修訂版）》中關(guān)于霧化吸入治療BPD部分提到，霧化吸入布地奈德的劑量為混懸液0.5 mg，2次/天，15分鐘/次。本研究采用布地奈德中小劑量，短療程治療BPD，結(jié)果顯示，不同胎齡霧化組與非霧化組生后不同時(shí)間點(diǎn)的BMD組間比較無差異；不同胎齡組不同霧化時(shí)長BMD比較無差異，本研究結(jié)果顯示布地奈德霧化吸入治療早產(chǎn)兒BPD對BMD無近期影響。

本研究治療劑量比較單一，布地奈德霧化劑量不大，療程短，僅觀察布地奈德霧化吸入治療對早產(chǎn)兒的近期影響，未對其遠(yuǎn)期影響進(jìn)行觀察，且新生兒BMD的影響因素諸多，如母親營養(yǎng)、喂養(yǎng)方式、維生素D水平等，本研究設(shè)計(jì)時(shí)已排除一些影響消化、吸收的嚴(yán)重疾病，如消化道畸形、喂養(yǎng)不耐受、嚴(yán)重感染等，但尚不能完全避免這些因素對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。而且研究設(shè)計(jì)僅觀察了BMD一個(gè)單一指標(biāo)，未考慮檢測骨代謝的其他指標(biāo)，且樣本量不夠大，為單中心研究。因此在以后的研究中可以通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同劑量、更長研究時(shí)間進(jìn)行對比，以及需要更大樣本量、多中心的隨機(jī)對照研究，完善更多檢測指標(biāo)，以期獲得更可靠的研究結(jié)果。

綜上所述，布地奈德霧化吸入治療對BPD早產(chǎn)兒左足跟部BMD變化沒有影響。且霧化時(shí)長＜2周與≥2周的患兒出生12周時(shí)的BMD間無差異。因此，本研究顯示布地奈德霧化吸入治療早產(chǎn)兒BPD對BMD無近期影響。中小劑量、短療程布地奈德霧化吸入治療早產(chǎn)兒BPD對患兒BMD無近期影響。