高膽紅素血癥早期新生兒腦功能變化觀察

常賀生，田潤雨，鞠俊，黃淑霞，鄭婧，秦選光

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院兒科，北京 100020

高膽紅素血癥是新生兒體內血清中游離的膽紅素無法正常排出體外導致體內膽紅素過高導致的，是新生兒的常見疾病［1］。早期未明確診斷并及時治療可導致高膽紅素血癥新生兒腦損傷，并發神經系統后遺癥甚至死亡［2-4］。目前臨床普遍認為，膽紅素腦病的發生發展與血清總膽紅素水平、同族免疫性溶血等危險因素相關。血清總膽紅素水平升高在病情早期即可導致患兒神經系統出現異常。膽紅素誘導的早期神經系統異常，臨床表現缺乏特異性，同時血清膽紅素等實驗室檢查無法反映出患兒神經系統狀態變化，腦干聽覺誘發電位和頭顱核磁檢查的早期敏感度不足，因此尋找一種可以早期判斷患兒腦功能改變的敏感監測指標至關重要。振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）是一種連續監測新生兒腦電活動的重要無創方法［5-6］，其具有易于床邊監測、圖形容易判讀等優勢。我們前期研究發現膽紅素水平升高誘導的新生兒嚴重腦損傷在aEEG監測中直觀地表現為背景活動異常、睡眠—覺醒周期（sleep-wakecycles，SWC）改變或驚厥等異常電信號，對疾病進程的判斷具有提示意義。但于腦電活動基本正常，即具有正常背景活動及成熟SWC時，如何判斷膽紅素誘導的早期腦功能改變特征相關研究不多。因此，本研究對高膽紅素血癥患兒進行aEEG檢測，觀察高膽紅素血癥早期新生兒的腦功能變化。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月－2019年7月間首都醫科大學附屬北京朝陽醫院新生兒病房收治的高膽紅素血癥新生兒58例，其中男33例（56.9%）、女25例（43.1%）；出 生 體 質 量 為（3 352±437）g，出生胎齡為（271.36±9.63）d；患兒合并G-6-PD缺乏癥1例，合并敗血癥1例。納入標準：①血清總膽紅素峰值高于340μmol/L；②妊娠≥35周；③aEEG基本正常，背景活動為連續正常電壓、具有成熟的睡眠周期。排除標準：①染色體疾病或先天性顱腦發育不良；②嚴重遺傳代謝性疾病；③確診新生兒缺血缺氧性腦病、中樞系統感染等引起腦損害的疾病；④aEEG背景活動異常、無成熟睡眠周期和（或）監測到爆發抑制、驚厥波等異常。本研究獲得首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準，書面知情同意書由合法授權代表簽署。

1.2 高膽紅素血癥患兒aEEG監測方法 58例患兒均于入院后行aEEG床旁監測，監測時日齡8.1 d（2～23 d），由專業技術人員按照標準操作程序進行操作。電極置于雙側頂骨，電極兩點之間的距離為75 mm，兩點連線中點距頭部中心向后50 mm為中央電級，參比電極距頭部中心向前放置25 mm所有數據均由兩名專業醫師盲法判讀，由專人采用半對數公式對所有aEEG監測結果進行電壓測量，從3 h內SWC數量、單個SWC持續時間、下邊界電壓、帶寬、窄帶寬、窄帶時長占比等進行評估。患兒至少連續監測3 h。正常的SWC定義為“在5 h內aEEG記錄中至少出現3個完整的周期，且aEEG下緣的波動幅度＞2μV”。周期中寬帶多代表安靜睡眠期的睡眠交替圖形，窄帶多代表清醒或活動睡眠圖形［9］。將患兒分為3 h內SWC數量≤2異常組（A組）和3 h內SWC數量＞2正常組（B組）。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以±s表示，組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗。不符合正態分布或方差不齊的計量資料以四分位間距表示，組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗；定性資料采用頻數及構成比進行描述，組間差異比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確概率法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

58例患兒aEEG檢測均存在正常背景活動，可識別清晰的SWC，未見異常電信號。58例患兒A組22例和B組36例。A組下邊界電壓（5.43±1.43）μV、帶寬（24.58±7.73）μV、窄帶寬（7.00±1.94）μV，1個SWC中窄帶時長占比0.71±0.05；B組下邊界電壓（5.64±1.15）μV、帶寬（25.92±7.72）μV、窄帶寬（7.17±2.32）μV，1個SWC中窄帶時長占比0.64±0.72。與B組比較，A組1個SWC中窄帶時長占比高（P＜0.05），下邊界電壓、帶寬、窄帶寬均數均低，但組間比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

A組胎齡（267.91±9.55）d，出生體質量（3 280.00±482.14）g，男14例、女8例，血清總膽紅素峰 值（402.92±43.03）μmol/mL，血 清 白 蛋 白（36.92±2.10）g/L，血清總膽紅素與白蛋白比值（B/A）4.40±0.74；B組胎齡（273.47±9.19）d，出生體質量（3 395.83±408.45）g，男19例、女17例，血清總膽紅素峰值（378.13±29.35）μmol/mL，血清白蛋白（36.47±2.97）g/L，B/A值6.10±0.64。與B組比較，A組胎齡較小，血清總膽紅素水平升高（P均＜0.05）。

3 討論

高膽紅素血癥在新生兒期發生率較高，若重度新生兒高膽紅素血癥未得到及時診斷和治療，患兒可能會發生神經系統后遺癥甚至存在死亡風險。2012年我國一項關于中國新生兒膽紅素腦病的多中心流行病學調查研究中提到，我國新生兒膽紅素腦病患兒絕對人數高于美國，除了人口基數這一原因外，另一方面表明我國圍產期保健工作在膽紅素腦病的預防和有效干預上還有很大的提升空間［7］。首次治療時患兒的腦損傷嚴重程度是高膽紅素血癥病情進展及不良預后的重要影響因素，僅出現輕度腦損傷的患兒在早期積極地治療下更有可能完全逆轉神經元損傷［8］。故隨著不斷進步的干預手段，膽紅素腦病的發生理應可以在很大程度上避免。我國新生兒出生后留院觀察時間為3～5 d的情況，因此在此期間嚴格檢測腦功能變化情況是完全可能并具有重大意義的。

臨床上一般以血清總膽紅素水平評估膽紅素血癥的嚴重程度。但是膽紅素的神經毒性不僅取決于血中游離膽紅素的高低，還受到胎齡、日齡、疾病狀態、血腦屏障的成熟度等多種因素影響［7］。盡管目前普遍采用的小時膽紅素列線圖考慮了以上部分因素，可連續量化監測［9，17］，但是依然沒有對膽紅素誘導的神經功能狀態進行評估。以此為依據的治療干預存在治療不足或干預過度的風險，具有一定的局限，故尋找更直觀、客觀的指標早期識別新生兒高膽紅素血癥誘發的腦功能改變并進行適時、有效的干預存在重要意義。

aEEG是一種通過提取腦電信號的振幅信息實現對腦功能監測的方法，用于評價新生兒腦電背景活動及實時監測腦功能狀態［10］。相關研究表明高膽紅素血癥在未出現臨床癥狀時已經引起了大腦中大腦皮層活動的改變，此時臨床癥狀和腦部MRI異常信號均不明顯［11］，很容易被忽略。同時盡管腦干聽覺誘發電位（BAEP）在急性膽紅素腦病的早期診斷中起一定作用，但僅能反映膽紅素對腦干聽覺核的毒性作用，而忽略了膽紅素對腦部其他部位的腦損傷。故aEEG可早期預警新生兒膽紅素誘導的早期腦功能改變，便于盡早進行臨床干預，減少神經系統后遺癥的發生。

aEEG監測腦電活動主要關注其背景活動、睡眠周期及有無異常電信號三個方面。其中睡眠周期代表一段時間內反復交替出現的睡眠與覺醒之間的循環狀態，是監測腦電活動的最重要指標。研究睡眠周期一般采用以腦電圖為主的監測技術，但其臨床操作復雜、可行性較低，對醫師的技術要求較高。aEEG與常規腦電圖在評價睡眠周期方面一致性較好［13］，故近年來臨床上更多依賴操作更便捷、圖像更直觀的aEEG技術監測睡眠周期。正常SWC的存在是神經系統完整的重要提示指標。SWC的出現、消失或結構紊亂均在不同程度上反應患兒腦功能的異常改變。膽紅素腦病急性期主要損傷部位為丘腦基底核區，丘腦基底核及蒼白球與大腦皮層活動密切相關，并一同參與SWC的形成［12-13］。SWC依賴于神經系統的成熟和完整，因此睡眠周期的變化對識別腦損傷可能具有很高的敏感性。

本研究在aEEG腦電活動尚未出現明顯異常的的新生兒高膽紅素血癥人群中探究高膽紅素血癥誘導的早期SWC數量及形態的改變特征。結果顯示，3 h內SWC數量較低組血清總膽紅素水平明顯高于3 h內SWC數量較高組，3 h內SWC數量與血清總膽紅素水平呈負相關。提示隨著血清總膽紅素水平的升高，在臨床癥狀出現之前，膽紅素的神經毒性已經導致腦電活動的改變。這種腦電活動的改變最敏感指標為一個完整的SWC時間的延長。另外我們發現，3 h內SWC數量較低組1個周期中窄帶占比時間更長，表明患兒在一個完整的SWC中清醒或活動睡眠時間增多，可能與膽紅素神經毒性導致的神經興奮性增加有關。隨著血清總膽紅素水平的增加，在SWC數量及形態改變的同時，下邊界電壓、寬帶寬、窄帶寬、最寬帶寬等aEEG參數并未發生顯著變化。此結果表明，SWC的數量和結構可以作為最敏感的指標來早期預警腦電活動改變，指導臨床對患兒進行適時、有效的干預。

降低血清膽紅素水平，預防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發生是臨床干預的主要目的。其中光療是最常用的有效、安全的方法。出生胎齡≥35周的患兒一般參照2004年美國兒科學會推薦的光療參考標準，或將血清總清總膽紅素水平超過Bhutani曲線95百分位作為光療干預指標。但是由于患兒個體差異較大，不同胎齡、日齡、出生體重、是否存在危險因素存在差異［14］，很難用統一的數值來界定光療標準。B/A值雖然是預測膽紅素腦病的重要危險因素［15］，但是我們的結果發現在膽紅素誘導的神經功能改變早期，B/A值組間并未出現顯著的差異性。這可能與本研究入組患兒腦損傷程度均較輕有關。KANG等［16］研究中B/A值可以預測不良結局，其異常組B/A值為10.1±1.7，但是本研究B/A值為6.21±0.68，并未達到較高的水平。故這可提示我們aEEG在B/A值達到異常范圍之前，就已經出現了早期的腦電活動改變。

aEEG將腦電活動的改變以更直觀的方式表現為SWC數量及形態的改變，這提示我們SWC的特征性變化或許可以為作為一項敏感、有效的光療指征，但本結論尚未有其他研究證實，需要進一步探究。

綜上所述，高膽紅素患兒在病情早期即存在SWC數量及結構改變，高膽紅素血癥早期即可造成新生兒腦組織睡眠功能變化。aEEG可用于檢測高膽紅素患兒病情早期的腦功能變化。在aEEG監測存在正常SWC時仍要關注SWC數量及結構的變化，警惕出現的早期腦電活動改變，及時進行有效的臨床干預措施。本研究僅在未出現嚴重膽紅素腦病的高膽紅素血癥新生兒隊列中研究其最早期出現的腦電活動改變情況，臨床意義重大，但本研究局限于出生胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥患兒，未涉及更高膽紅素腦損傷風險的胎齡＜35周早產兒，有待后續研究。另外，由于本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，無法確定準確的正常SWC數量范圍，故需要進行多中心、大樣本進一步驗證。