強直性脊柱炎椎旁肌研究進展

楊宏武，黃瑞濱，劉 源

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院放射科，廣東 汕頭 515041)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要侵犯骶髂關節和脊柱等中軸關節的慢性炎癥性和自身免疫性疾病，屬于血清陰性脊柱關節病的一個亞型；臨床主要表現為背痛和進行性脊柱僵硬，以及臀部、肩部、周圍關節和手指(腳趾)的炎癥，并繼發肌肉萎縮、肌力減弱。此外，AS也會累及到機體內臟以及其他組織，臨床呈關節外表現，如急性前葡萄膜炎和炎癥性腸病[1-3]。AS病因及發病機制尚未完全闡明，人們普遍認為人類白細胞抗原-B27與AS密切相關，目前主要的假說包括人工合成肽假說、錯誤折疊假說、分子擬態假說以及細胞表面人類白細胞抗原-B27同源二聚體假說[2]。目前，應用最廣泛的AS診斷標準是改良的紐約標準。此外，在歐洲運用比較廣泛的則是歐洲脊柱關節病研究組提出的診斷標準，將骶髂關節炎X線表現僅作為AS診斷的條件之一，不再是必需的診斷條件[2-3]。上述診斷標準均未闡述椎旁肌與脊柱強直的聯系。

早期AS患者已出現明顯的下背部肌肉僵硬和緊繃，然而風濕科醫生一直重視AS附著點、骨與骨髓的炎性病變，忽視了椎旁肌是否存在功能紊亂及結構改變[4]。椎旁肌對維持脊柱的穩定性起著重要作用[5]。近年來隨著醫療水平的提升，運動療法(包括牽拉、活動度訓練、平衡訓練、呼吸訓練和有氧訓練)已被循證研究證實是治療AS的重要組成部分[6]。而運動療法的核心是針對肌肉進行訓練，防止肌肉減少癥，且達標治療理念的更新，亦突顯了肌肉在提高AS患者生活質量方面的重要性[7-8]。因而早期AS椎旁肌越來越成為研究焦點。近年來越來越多的學者進行AS椎旁肌的生物力學特性、病理、影像學等相關研究，國外研究比較早，而國內研究這幾年才逐漸重視。本文就AS椎旁肌的臨床研究進展進行綜述。

1 AS椎旁肌生物力學特性

椎旁肌位于脊柱兩側，在脊柱活動時發揮重要作用，收縮時使脊柱后伸仰頭，對抗重力，維持平衡，一側收縮使脊柱側屈。因此椎旁肌及相應肌筋膜張力異常與某些疾病息息相關，如先天性脊柱肌筋膜張力不足被認為是青少年特發性脊柱側彎的高危因素；相反，過度的脊柱肌筋膜張力或僵硬被認為是AS進展至脊柱強直的高危因素[9-10]。

目前認為AS發病機制主要涉及免疫和炎癥系統途徑，但生物力學應力和微損傷也可能是炎癥性反應的誘因和持續因素。Andonian等[11]運用肌電計對AS患者及志愿者(對照組)進行腰背部豎脊肌的僵硬度量化測量，發現AS患者L3～L4區域的肌肉僵硬度增加，但具體機制尚不清楚。White等[12]在此基礎上進一步研究發現，AS患者腰椎肌肉彈性降低主要與疾病持續時間相關，而對照組腰部椎旁肌及筋膜僵硬度則與體重指數有關。但該研究未對AS腰背部豎脊肌肌筋膜張力(僵硬度)進一步定量分析。Wang等[13]研究表明，AS患者軀干肌肉力量的喪失模式與慢性腰痛或脊柱融合術相似，即軀干伸肌力量的下降幅度大于軀干屈曲肌的強度，但可以通過適度的體能、柔韌性和功能訓練，改善AS患者的軀干功能，提高患者的生活質量。說明運用生物力學特性的物理因素對AS椎旁肌的評估及研究顯得十分重要。

2 AS椎旁肌病理研究

隨著AS病程進展，患者后期出現脊柱強直是顯而易見的，但生物力學特性研究已經證明早期AS患者椎旁肌已出現變硬、僵直等變化；早期研究[14-15]發現AS患者的肱二頭肌及豎脊肌在鏡下可見單核細胞和脂肪浸潤等病理改變。胡星榮等[16]對AS、多發性肌炎及腰椎間盤突出患者進行對比研究，探究豎脊肌常規HE形態和各種炎性標記物的免疫組化染色情況，發現AS患者豎脊肌中肌細胞大小不等，散在分布的肌纖維內細胞可見細胞核增多、內移，肌細胞纖維化伴散在局部壞死灶，壞死與炎性細胞(單核細胞為主)浸潤有密切關系。

林曲等[17]研究報道AS患者血清中轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的含量升高，TGF-β1不僅促進纖連蛋白和膠原蛋白及糖蛋白等基質成分的合成，并分泌沉積到細胞外基質中，還能減少膠原的降解，增加細胞外基質的合成，是目前公認的強效致纖維化因子；過表達TGF-β1是導致組織纖維化、器官功能失調的重要原因[17-18]。許紅飛等[18]將10例AS活動期男性患者及10例健康男性納入對比研究，10例AS患者均行經后路腰椎截骨矯形手術或腰椎骨折內固定術，取L1/L2節段椎旁肌為標本，實驗組中均見大量膠原纖維增生，肌纖維萎縮直徑普遍偏小，可見大量細胞質TGF-β1蛋白，而對照組肌纖維排列規整，未見萎縮的肌纖維，TGF-β1蛋白呈陰性表達。推測AS脊柱發生后突畸形后，椎旁肌受到過度牽拉、牽張力的刺激，引起TGF-β1的過表達，從而導致組織纖維化改變，但還有哪些因素參與了TGF-β1的過表達，還需要進一步研究。

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一組幾乎參與所有細胞外基質水解的內源性蛋白水解酶，代表性分子包括MMP-3、MMP-9。MMP不僅直接參與骨基質成分的降解，同時介導成熟破骨細胞的活化、遷移等過程，其異常表達可能在AS病理機制中占重要地位[19]。Zhang等[20]研究發現在AS的發展過程中，MMP-3和TGF-β 1水平的升高可能導致黃韌帶棘上韌帶變性和纖維化，認為MMP-3和TGF-β1水平可作為預測AS進展的標志物，且抑制MMP-3可能是AS新療法的理想靶點。

上述病理學研究從細胞分子水平上論證了早期AS椎旁肌已出現炎性細胞、脂肪浸潤及肌壞死，也表明了肌內TGF-β1及MMP-3能夠促進AS椎旁肌纖維化，但具體機制仍有待進一步研究。

3 AS椎旁肌影像學研究

目前對AS椎旁肌的影像學研究多以MRI常規掃描為主，而運用CT掃描及超聲檢查進行的研究罕見報道，而MRI功能成像則尚未見報道。CT可以提供如肌肉密度、橫截面積及脂肪浸潤等信息，可重復性好且掃描時間短，能減少由于患者制動困難所引起的運動偽影，但同時也有軟組織對比度差、產生電離輻射等缺點。MRI可在沒有電離輻射的情況下，對椎旁肌的脂肪浸潤進行可視化和分級，具有良好的軟組織分辨率，在評估肌肉橫截面積和脂肪含量方面，比CT有更高的可靠性；但由于掃描時間長且存在熱效應及噪音干擾，不利于患者制動，容易產生運動偽影等[5,21]。超聲檢查操作簡便、經濟、無創、無輻射，可實時動態觀察；但存在分辨率低、可重復性差且受限于操作者水平等缺點。椎旁肌橫截面積、密度及脂肪浸潤是評價椎旁肌常用的影像學參數；正常人椎旁肌橫截面積隨年齡增加而減少，脂肪浸潤隨年齡增加而增加，尤以腰椎下段最為明顯[22-23]；椎旁肌脂肪浸潤相比于椎旁肌橫截面積，與嚴重的腰痛和腰椎殘疾有更強的相關性[24]。

3.1 AS椎旁肌CT研究

目前應用CT評估椎旁肌的研究主要是探究其與脊柱退行性變間的關系，而應用于AS椎旁肌的研究則鮮有報道。Gordon等[25]應用CT常規掃描對14例AS患者的椎旁肌進行研究，發現其中8例脊柱強直患者的豎脊肌及多裂肌出現了異常萎縮，但并沒有出現骨贅、方椎改變或骶髂關節強直；椎旁肌萎縮的CT評分與病程及脊柱活動受限的臨床參數呈顯著正相關，有3例單側髖關節受累患者腰大肌萎縮和不對稱，說明AS患者脊柱運動減少或缺乏可能與椎旁肌萎縮存在一定關系。

3.2 AS椎旁肌常規MRI研究

Akgul等[26]運用常規MRI掃描研究AS患者與放射學陰性中軸型脊柱關節炎患者椎旁肌之間的關系，發現在L4椎間盤層面，AS和放射學陰性中軸型脊柱關節炎患者椎旁肌都已經發生脂肪變性，但是在AS患者中表現得更為明顯。而AS和放射學陰性中軸型脊柱關節炎患者椎旁肌的肌肉橫截面積差異則沒有統計學意義。Resorlu等[27]運用常規MRI掃描對51例AS患者和50例對照組的椎旁肌進行研究，在L1和L5之間測量了多裂肌和豎脊肌的表面積，并對這些肌肉的脂肪變性進行了評分。發現AS患者的豎脊肌及多裂肌發生了脂肪變性和萎縮，肌肉橫截面積與病程呈負相關，脂肪變性與病程呈正相關。上述研究雖然表明AS患者椎旁肌在影像學上存在脂肪變性，但并未討論椎旁肌脂肪浸潤及肌肉橫截面積與脊柱后凸畸形的關系。Bok等[28]發現無脊柱畸形AS患者的椎旁肌體積減少，而且椎旁肌體積減少與AS的后凸畸形顯著相關，但仍需進一步的研究來證明兩者的因果關系。雖然常規MRI掃描軟組織分辨率高，對脂肪浸潤顯示比較明確，但是根據Goutallier分級只能對脂肪浸潤進行半定量，無法更精確定量評估脂肪浸潤及肌肉萎縮情況[29]。

3.3 椎旁肌MRI功能成像研究

MRI功能成像如化學位移編碼(chemical shiftencoded，CSE)的水/脂分離MRI、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振化學位移成像的非對稱回波的最小二程估算法迭代水脂分離技術(IDEAL)、T2-mapping成像等是較新的MR成像技術，可以定量檢查椎旁肌的硬度、萎縮情況及脂肪浸潤情況，近年來多見于健康志愿者椎旁肌的研究報道[29-32]。

CSE-MRI通過后處理可重建出質子密度脂肪分數[33-34]，Schlaeger等[31]通過探究椎旁肌質子密度脂肪分數和肌肉橫截面積在預測等長肌力方面的表現，表明CSE-MRI可以用來檢測椎旁肌肉成分的細微變化。而Klupp等[30]通過進一步研究發現，DTI可以識別肌肉橫截面積和質子密度脂肪分數所沒有反映的與豎脊肌功能相關的肌肉微結構差異，表明DTI在預測肌肉力量方面比肌肉橫截面積和質子密度脂肪分數表現得更好，可能有助于背部肌肉相關疾病和背部疼痛的早期診斷。王玉錦等[29]采用T2-mapping抑脂序列與非抑脂序列所得到的脂肪T2值定量檢測正常椎旁肌肉中的少量脂肪，同時采用IDEAL對脂肪分數進行定量研究，表明T2-mapping和IDEAL技術均能用于肌肉內少量脂肪的定量，可為以脂肪浸潤為主要病理過程的多種慢性骨骼肌疾患提供診斷和療效評價的客觀依據。蔣元明等[32]的研究表明，L3、L4椎體上緣水平雙側髂肋肌及L4椎體上緣水平雙側多裂肌運動前后肌肉橫截面積差值與T2值差值呈正相關，而其他肌肉無相關性。上述研究表明了MRI功能成像相對于常規MRI掃描，能對椎旁肌進行更精確地定量檢測及分析，能更早發現椎旁肌內微結構差異及運動前后的細微差異，但上述研究對象均為健康志愿者，而關于AS椎旁肌尚未見報道。

4 小結

生物力學特性、病理及影像學研究證實了早期AS椎旁肌的相關改變，對其準確有效的評估有助于臨床醫生及早干預并設計針對椎旁肌的個性化運動療法方案，聯合應用抗腫瘤壞死因子-α治療，能更有效增加肌肉力量及延緩脊柱強直的進程[5,35]。但上述研究中對于早期AS椎旁肌的研究仍處于初始階段。而影像學除了能夠無創性整體評估脊柱及骶髂關節附著點炎、骨與骨髓炎癥情況，還能對椎旁肌脂肪浸潤進行半定量分級，而MRI功能成像則能更早進一步定量分析椎旁肌內微結構差異及生化成分微變化，為早期定量評估AS椎旁肌提供可能，進而及早為臨床提供臨床治療依據。MRI功能成像有望在AS椎旁肌的研究中發揮重要作用。