酮癥傾向糖尿病亞型的研究進展

聞曉強，張潔

1內蒙古醫科大學研究生學院，呼和浩特010050；

2呼和浩特市第一醫院

酮癥傾向糖尿病（KPD）最初是在非洲人群和非裔美國人群中發現的一類介于1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）之間的異質性糖尿病綜合征，其表型與T2DM相似，但基因型與特發性T1DM相似［1-3］。KPD主要以酮癥酸中毒或酮癥伴嚴重高血糖起病，表現為胰島β細胞功能急性暫時性可逆性損傷。雖然KPD以酮癥甚至酸中毒起病的特點類似于T1DM、臨床表現類似于T2DM，但三者的治療方案存在較大差距，因此當患者考慮KPD時，建議完善胰島細胞自身免疫抗體和酮癥糾正后β細胞功能檢查，避免誤診。如果誤診為T1DM，可能導致胰島素注射液終身替代治療，影響患者的生活質量，嚴重時由于自身胰島素的分泌加上外來胰島素注射液的輸入，發生低血糖反應；如果誤診為T2DM，可能導致在不恰當的時間停用胰島素注射液或改為口服降糖藥物治療，后期會導致血糖控制不佳，出現高血糖反應或導致酮癥反復復發。因此，快速、準確地診斷KPD的亞型，有助于制定更合理的個體化治療方案，從而增加胰島素注射液的有效利用率，提高患者生活質量，減少或避免酮癥復發。KPD分型是根據胰島自身抗體A和β細胞功能進行的Aβ分型［4］。胰島自身抗體A以谷氨酸脫羧酶（GAD65）、抗胰島素IgG抗體（IAA-IgG）、抗胰島細胞抗體（ICA-IgG）為特征，GAD65、IAA-IgG、ICA-IgG均陰性者為A－，任一抗體陽性者為A＋［5］。胰島β細胞功能根據胰高血糖素刺激試驗結果并參考空腹血清C肽水平進行評估，C肽<0.33 nmol/L且胰高血糖素刺激后C肽峰值<0.5 nmol/L為β－；C肽≥0.33 nmol/L，或胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L為β+［2，6］。根據以上標準將KPD分為A－β＋、A－β－、A＋β－和A＋β＋四個亞型。Aβ分型能夠反映各亞型的發病機制，有助于尋找KPD診斷和治療的靶點，對制定治療方案具有重要參考價值。現將KPD不同亞型的臨床特點、發病機制、治療及預后的研究進展綜述如下。

1 A－β＋型

1.1 臨床特點 該亞型是KPD最常見的類型，約占50%。患者主要以糖尿病酮癥酸中毒或自發性酮癥起病，除始發酮癥外，大多數臨床特征與T2DM患者相似，即典型的多飲、多尿、多食和體質量減輕［7］。此亞型多見于肥胖患者，多數有T2DM家族遺傳史。需要注意的是，T2DM家族史和胰島素抵抗皮膚表現（如皮膚標記或黑棘皮病）的存在強烈提示A－β＋型KPD［8-9］。

有學者將A－β＋型KPD患者進一步分為兩種表型，即未激發型A－β＋和激發型A－β＋。未激發型患者發病時胰島β細胞功能急劇下降，恢復期可以達到胰島素非依賴性緩解，病情穩定后可以長時間（一般大于4年）維持良好的β細胞功能和胰島素獨立性，此亞型存在男性優勢［10-11］。激發型患者發病時胰島β細胞功能也急劇下降，恢復期病情緩解后，胰島β細胞功能仍進行性緩慢下降，但此時血糖控制相對理想，β細胞功能維持3～4年后開始出現血糖控制不理想狀況，此情況主要考慮β細胞功能在持續喪失過程中僅在強化血糖管理后短暫恢復。此亞型不存在性別優勢。預測造成這兩種臨床軌跡的不同可能與酮癥酸中毒指數和危險因素明顯相關（如嚴重外傷、感染、心肌梗死等）［10-11］。

1.2 發病機制 傳統觀念認為，糖尿病是由糖脂代謝紊亂所導致的疾病，但新近研究顯示，A－β＋型KPD的發生機制可能與精氨基酸代謝異常有關，為糖尿病的研究開辟了新的研究方向。精氨酸是一種半必需氨基酸，在嚴重疾病和急性應激狀態下參與并維持機體的生理代謝。精氨酸的代謝途徑包括生成一氧化氮和瓜氨酸、水解生成尿素和鳥氨酸，以及合成少量的胍丁胺，余下的精氨酸可參與生理代謝及維持細胞功能，如胰島素分泌。MULUKUTLA等［12］采用穩定同位素追蹤及微生物分析法，發現KPD患者高血糖應激時可利用的精氨酸顯著降低，但血糖在正常范圍期間對精氨酸利用率較高。考慮精氨酸在高血糖狀態下儲備受到損傷，導致精氨酸不足以維持胰島素分泌。另一方面，精氨酸酶主要在腸道內發揮作用，腸道菌群豐度會影響精氨酸酶活性，從而干預精氨酸代謝。因此，MULUKUTLA等［12］進一步評估了精氨酸水解后產物鳥氨酸動力學參數相關的腸道菌群豐度，發現鳥氨酸通量與腸道菌群厚壁菌門豐度呈負相關、與擬桿菌門豐度呈正相關，并且相應的鳥氨酸通量增加與腸道菌群厚壁菌門豐度較低、擬桿菌門豐度較高有關。由此推測，大量精氨酸分解成鳥氨酸，精氨酸減少可能導致胰島素分泌減少，使KPD患者處于高血糖狀態；另外，也不排除KPD患者腸道菌群失調，使鳥氨酸數量增加，導致KPD患者精氨酸短缺。而且還有研究發現，精氨酸脫羧可生成少量胍丁胺，胍丁胺會改變胰島素信號［13］，從而影響胰島素分泌。值得注意的是，精氨酸代謝異常是A－β＋型KPD獨有的特點，“典型”T2DM及KPD其他亞型的情況可能并非如此［12］。

1.3 治療與預后 A－β＋型KPD經過規范的補液、降低血糖、糾正電解質及酸堿平衡紊亂等干預，酮癥好轉后，治療后期β細胞功能可以達到胰島素非依賴性緩解。如果后期患者體質量較發病時顯著增加，那么胰島素非依賴型也可能轉變為胰島素依賴型［1］。

有研究者認為，如果精氨酸在高血糖狀態下儲備受到損傷，導致體內的精氨酸含量不足以維持胰島素分泌，那么補充外源性精氨酸可能有助于維持機體生理及代謝的穩定。MULUKUTLA等［12］報道，靜脈注射外源性精氨酸后，A－β＋型KPD患者在高血糖狀態下可以維持正常的胰島素分泌。表明補充精氨酸或其前體瓜氨酸可能作為治療A－β＋型KPD的方向。

2 A－β－型

2.1 臨床特點 該亞型約占20%。患者的β細胞功能儲備在酮癥發作后不久再也沒有能力恢復胰島素的分泌，導致嚴重的永久性β細胞功能障礙。此亞型完全是胰島素原性的［10］，其臨床表現與A－β＋型臨床表現相似，但發病年齡更早，體型偏瘦，存在男性優勢。

2.2 發病機制 WANG等［14］研究認為，A－β－型KPD可能是由單基因作用引起的糖尿病綜合征。編碼β細胞發育的關鍵轉錄因子肝細胞核因子1A和胰腺十二指腸同源框基因1潛在致病變異體的頻率增加，從而導致β細胞發育阻滯和胰島素分泌缺陷［11］。

2.3 治療與預后 此亞型KPD患者不建議停用胰島素注射液，胰島素分泌不足的患者更容易復發酮癥，故應該持續胰島素注射液治療［6］。研究發現，患者發病年齡越早，預后越差，因此年齡小的KPD患者更加應該引起臨床醫生的重視。

3 A＋β－型

3.1 臨床特點 該亞型約占20%。患者的胰島β細胞被破壞，胰島素絕對缺乏。其臨床表現與A－β＋型臨床表現相似。

3.2 發病機制 關于此類型的病例報道較少。該型的發病主要考慮與IA2-FL抗體（神經內分泌自身抗體全長）的存在有關，IA2-FL可能是A＋β－型KPD患者胰島素依賴性需求的標志［5］。

3.3 治療與預后 該亞型胰島β細胞被破壞，胰島素絕對缺乏，與自身免疫性T1DM相似，需要終身通過外源性胰島素注射液維持治療［2］。

4 A＋β＋型

4.1 臨床特點 該亞型約占10%。患者的臨床表現與成人隱匿性自身免疫性糖尿病相似［2］。大部分患者β細胞功能得到部分恢復，最初血糖控制理想，隨后患者胰島β細胞功能緩慢地進行性喪失，血糖后期控制不理想，與A－β＋型的臨床表現相似。

4.2 發病機制 MULUKUTLA等［15］報道，A＋β＋型KPD患者未甲基化的胰島素基因水平明顯升高，從病理生理學角度考慮，未甲基化的胰島素基因提示β細胞正在緩慢、進行性破壞。同時甲基化的胰島素基因在KPD發病多年后水平仍很高，表明更慢性的炎癥長期破壞胰島細胞功能。未甲基化的胰島素基因和甲基化的胰島素基因升高是區分A＋β＋型與其他三型KPD的獨特標志。

4.3 治療與預后 此亞型患者不建議停用胰島素注射液，最初血糖控制理想時可以少量胰島素注射液治療，胰島β細胞功能喪失后需終身通過外源性胰島素注射液維持治療。自身免疫陽性的患者預后較差，更容易復發酮癥，應持續胰島素注射液治療，并嚴格監測血糖、血脂、糖化血紅蛋白、空腹血清C肽水平情況及加強運動，避免體質量增加和酮癥復發［6］。綜上所述，A＋β－型和A－β－型患者在病理生理學及機制彼此不同，但與T1DM臨床特征相似，無β細胞功能；而A＋β＋型和A－β＋型患者在病理生理學及機制彼此不同，但具有β細胞功能且與T2DM的臨床特征相似。通過了解KPD的分型及其發病機制，可以掌握KPD患者對胰島素的依賴程度，有利于醫生制定個體化治療方案。同時，對于以酮癥發病、肥胖、有糖尿病家族史且有胰島素抵抗皮膚表現的所有患者首先考慮KPD，即便它不影響最初治療，臨床醫生也要注意KPD的可能性。關于KPD的發病機制及治療方案仍有待挖掘，期待未來更多臨床試驗的開展和更深入的機制研究來補充這方面的空缺。