分化型甲狀腺癌全切術患者首次131I治療前血清ps-Tg對單純肺轉移的預測價值

唐梁思成，李智勇，朱輝，朱遠，劉欣迪

徐州醫科大學附屬醫院，江蘇徐州221006

甲狀腺癌是臨床最常見的內分泌惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占所有甲狀腺癌的90%以上［1］。DTC的臨床預后較好，但仍有少數患者發生遠處轉移，尤以肺部轉移最為常見。DTC伴肺轉移患者的10年生存率為60%～85%［2-3］，早期診斷并給予積極治療是改善患者預后的關鍵，而臨床上部分肺轉移表現隱匿，單純影像學檢查無法及時診斷。研究表明，術后或首次131I治療前血清刺激性甲狀腺球蛋白（ps-Tg）水平異常升高可作為早期預測DTC遠處轉移的靈敏指標［4］。本研究通過觀察DTC全切術后肺轉移患者首次131I治療前的ps-Tg水平變化，探討血清ps-Tg水平對DTC全切術后單純肺轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年12月在我院行首次131I治療的DTC全切術后患者303例，男66例、女237例，年齡15～79歲。納入標準：1～2月前行甲狀腺全切術；經術后病理檢查證實為DTC；治療前血清學及影像學資料齊全，包括血清ps-Tg、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、頸部彩超、胸部CT。排除標準：TgAb陽性；頸部彩超提示術后殘余腺體或淋巴結轉移；合并其他肺外遠處轉移。本研究為回顧性研究，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2131I治療方法 患者行甲狀腺全切術后，不服用或停服左甲狀腺素3～4周，使TSH水平達到30 mIU/L以上。根據2015版美國甲狀腺協會（ATA）指南［5］及患者病情予以經驗性131I治療，劑量為1.11～7.40 GBq：清甲（清除殘余甲狀腺組織）治療給予1.11～3.70 GBq，清甲兼顧清灶（清除無法切除的或隱匿的DTC組織、轉移灶）治療給予3.70～7.40 GBq。

1.3 血清ps-Tg水平檢測 患者于131I治療前1 d采集空腹肘靜脈血，離心分離上層血清，采用電化學發光免疫分析法測定ps-Tg水平，試劑由瑞士羅氏公司提供。正常參考值范圍為1.40～78.00μg/L，未達檢測范圍者記為0.04μg/L，超過檢測范圍者記為500.00μg/L。

1.4 肺轉移的診斷 患者于131I治療1周后，行131I全身顯像（131I-WBS）及SPECT/CT融合顯像（美國GE公司，InfiniaVCHawkeye4）。131I-WBS示肺部局限性異常攝131I灶及SPECT/CT融合顯像證實有肺部實性轉移灶，伴或不伴胸部CT提示肺轉移者，定義為局限性肺轉移；131I-WBS示兩肺彌漫性攝取增高，且SPECT/CT融合顯像和胸部CT均未發現實性結節者，定義為彌漫性肺轉移；頸部彩超、胸部CT平掃、治療后131I-WBS及SPECT/CT融合顯像均為陰性者，定義為無轉移。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的數據用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。采用非參數法建立ps-Tg的受試者工作特征（ROC）曲線，以約登指數（靈敏度+特異度-1）為縱坐標、ps-Tg水平為橫坐標作繪制曲線圖，獲得約登指數及其對應的ps-Tg最佳診斷界值點（DCP），計算靈敏度、特異度及準確率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清ps-Tg水平比較 無轉移、局限性肺轉移、彌漫性肺轉移患者的血清ps-Tg水平分別為7.15（2.66，14.72）、125.90（27.39，500.00）、170.60（48.58，500.00）μg/L，無轉移患者低于局限性肺轉移和彌漫性肺轉移患者（P均<0.01），局限性肺轉移與彌漫性肺轉移患者比較差異無統計學意義（P>0.05）。ps-Tg<0.04μg/L者10例，均為無轉移患者；ps-Tg>500.00μg/L者18例，其中局限性肺轉移10例、彌漫性肺轉移8例。

2.2 ps-Tg對DTC術后肺轉移的預測價值

2.2.1 ps-Tg對DTC術后局限性肺轉移的預測價值 ps-Tg預測局限性肺轉移的ROC曲線下面積為0.830（95%CI為0.733～0.927，P<0.01），最大約登指數0.636對應的DCP為28.79μg/L。以28.79μg/L為界值，預測DTC術后局限性肺轉移的靈敏度、特異度分別為75.8%、87.9%，準確性為86.4%（242/280），陽性預測值（PPV）為45.5%（25/55），陰性預測值（NPV）為96.4%（217/225）。

2.2.2 ps-Tg對DTC術后彌漫性肺轉移的預測價值 ps-Tg預測彌漫性肺轉移的ROC曲線下面積為0.929（95%C I為0.848～1.000，P<0.01），最大約登指數0.847對應的DCP為31.18μg/L。以31.18μg/L為界值，預測DTC術后彌漫性肺轉移的靈敏度和特異度分別為95.7%、89.1%，準確性、PPV、NPV分別為89.6%（242/270）、44.9%（22/49）、99.5%（220/221）。

3 討論

DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，分化良好，具有惡性程度低、進展緩慢、臨床預后較好的特點，但遠處轉移會顯著降低無復發和無病生存率，影響患者的生存質量。對DTC及早診斷并給予積極治療，可顯著提高其10年生存率至90%［6］，對改善預后具有重要意義。肺轉移占DTC所有遠處轉移的49%，其中一半在DTC最初診斷時就已存在［7］，其病灶通常是雙肺多發、大小不一的結節或腫塊，且多數沒有臨床癥狀［8］。本研究中肺轉移的發生率為18.5%，與既往文獻報道的2%～20%［9］相近。

筆者在臨床工作中發現，相當部分的DTC肺轉移表現為彌漫性肺轉移，其臨床及影像學表現隱匿，病灶大小難以準確測量，甚至CT呈陰性表現，僅131I-WBS表現為雙肺彌漫性攝131I增多。對于此類患者，若在首次131I治療前能夠預測肺轉移的存在，給予足夠的治療劑量，可獲得較好的治療反應；反之則會因治療劑量不足，對預后造成不利影響。既往研究顯示，相較于成人DTC，兒童及青少年DTC更容易經血液循環轉移至肺、骨等遠處臟器［10-11］。本研究結果顯示，彌漫性肺轉移患者的年齡低于局限性肺轉移患者。這提示彌漫性肺轉移更多見于年輕的DTC患者。

Tg是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成并儲存于甲狀腺濾泡腔內的一種大分子蛋白，其只存在于正常甲狀腺組織及DTC細胞中，可作為術后評估殘余甲狀腺組織及復發轉移狀態的重要指標。ps-Tg是DTC術后、首次131I治療前的Tg水平，甲狀腺全切術后血清ps-Tg水平異常升高往往提示甲狀腺外癌組織的存在。田軍軍等［12］研究顯示，DTC肺轉移患者血清ps-Tg陽性率顯著高于未轉移患者（以ps-Tg>10μg/L為陽性），表明DTC患者血清ps-Tg水平升高與甲狀腺癌術后的肺轉移有關，并對轉移病灶中癌細胞的增殖和侵襲具有促進作用。本研究中彌漫性肺轉移組、局限性肺轉移組的血清ps-Tg水平均高于無轉移組，而兩轉移組間ps-Tg水平無統計學差異，表明ps-Tg水平與發生肺轉移相關，與肺轉移的類型無明顯相關。

2015版ATA指南也強調了術后ps-Tg水平對DTC術后復發轉移的預測價值，然而ps-Tg水平受到手術方式、殘余甲狀腺組織及TgAb等多種因素的影響，且目前相關研究多將肺轉移、骨轉移及其他臟器轉移統一歸為“遠處轉移”，或因病灶大小不可測量而未納入彌漫性肺轉移灶［13-15］，ps-Tg針對各類肺轉移預測的最佳界值仍無定論。本研究納入的病例均為甲狀腺全切術后患者，并通過血清學及影像學檢查排除了上述因素對ps-Tg檢測結果的干擾，所建立的ROC曲線顯示ps-Tg水平預測局限性肺轉移和彌漫性肺轉移的DCP分別為28.79、31.18μg/L。有研究表明，年齡≤21歲的青少年DTC患者，其肺轉移灶的攝碘能力顯著高于成人，其ps-Tg水平也更高［16］。本研究中彌漫性肺轉移組血清ps-Tg水平及DCP均高于局限性肺轉移組，這也與彌漫性肺轉移患者年輕化、病灶攝碘能力強有關。李田軍等［13］和陳鵬等［14］研究中的DCP分別為52.75和40.60μg/L，皆因肺外轉移的影響顯著高于本研究，而陳鵬等的結果偏低主要是由于其納入了頸淋巴結轉移患者。本研究結果與丁穎等［15］報道的對“遠處轉移”預測的最佳界值點28.80μg/L相近，其原因為丁穎等研究中的排除標準也較為嚴格，且入組的28例轉移病例中絕大多數為單純肺轉移（僅6例單純骨轉移，3例肺轉移合并其他肺外轉移）。

當ps-Tg水平預測兩類肺轉移的DCP分別取28.79、31.18μg/L時，其對應的靈敏度、特異度、準確性分別為75.8%和95.7%、87.9%和89.1%、86.4%和89.6%，均處于較高水平，這證實了ps-Tg水平對DTC各類單純肺轉移的預測價值；兩組的NPV高達96.4%和99.5%，即當ps-Tg<28.79μg/L時，96.4%的DTC患者未發生局限性肺轉移，ps-Tg<31.18μg/L時，99.5%的DTC患者未發生局限性肺轉移；相較而言，兩組的PPV分別為45.5%和44.9%，這說明可能有部分非遠處轉移的患者因高ps-Tg水平被誤診，在首次131I治療中接受過高的治療劑量，增加了不必要的放射性損傷風險，對于此類患者應結合影像學檢查及術后病理結果，全面評估疾病狀態。

綜上所述，血清ps-Tg水平在DTC全切術后、首次131I治療前對各類單純肺轉移均有良好的預測價值，對臨床常用的影像學檢查方法具有一定的補充作用。本研究著眼于DTC最常見的遠處轉移部位，結果對首次131I治療劑量的制定策略具有重要參考價值。在首次131I治療前缺乏陽性影像學證據的情況下，若ps-Tg>28.79μg/L，則應警惕DTC肺轉移發生的可能性，可適當加大給藥劑量以達到清灶的目的，這對改善肺轉移尤其是潛在的彌漫性肺轉移患者的預后十分重要。但也應注意本研究中各類肺轉移病例數仍偏少，且并未納入131I-WBS顯像陰性的肺轉移患者。本研究中ps-Tg水平檢測的上限為500μg/L，而各肺轉移組ps-Tg水平的P75值均為500μg/L，這也會對結果造成一定影響。在今后的工作中，可考慮對此類Tg樣本加做稀釋定量評估，以提高檢測結果的準確性。