醫藥中間體甲氧胺鹽酸鹽的綠色合成工藝

何國棟，項純，方濤，陸磊(杭州瑞樹生化有限公司，浙江 杭州 311121)

0 引言

甲氧胺鹽酸鹽作為一種重要的醫藥中間體，又可以將其稱為甲氧基胺鹽酸鹽，廣泛應用于醫藥行業使用，經常被用于制作頭孢呋辛酸(酯)等各類藥品，還可以將其應用于醫院進行外科手術。在展開具體合成時，應當充分考量化學溶劑、催化劑、溫度等因素，有效帶動生產率提高。

1 甲氧胺鹽酸鹽綠色合成實驗

1.1 主要合成實驗方式分析

甲氧胺鹽酸鹽的合成方式主要包括：第一種是將鹽酸羥胺視作整個制備過程的原料部分，通過烷基醇鈉和磺化物之間的相互作用，最終實現烷氧基胺的制備工作；第二種是將苯丙醛視作整個制備過程的原料部分，通過肟化反應、甲基化處理，進而生成芳香醛肟羥基氨基甲酸酯，再將其經過水作用制得甲氧胺鹽酸鹽；第三種是將亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、二氧化硫視作整個制備過程的原料部分。三者通過化學反應能夠生產羥胺亞硫酸鈉，并將羥胺亞硫酸鈉進行甲基化處理，進行水解制備完成。此外還可以通過氯甲酸酯和羥胺、鹽酸羥胺和丙酮、乙酸乙酯和鹽酸羥胺等多種方式完成合成實驗。杭州瑞樹生化有限公司通過對不同的甲氧胺鹽酸鹽合成實驗方式進行分析發現，每一種合成方式都有其各自的優缺點：第一種和第二種實驗制備方法在后處理環節十分復雜，整個實驗制備困難，難以在實驗室內進行制備；第三種通過對亞硫酸鈉、亞硝酸鈉以及二氧化硫進行制備，整個實驗過程難度高、流程復雜，而且還會在實驗過程中造成嚴重的空氣污染，產生大量有毒廢氣。無論是從安全性能角度分析，還是從綠色環保角度進行考量，均不適合甲氧胺鹽酸鹽制備。

1.2 實驗原理

甲氧胺鹽酸鹽作為一種重要的醫藥中間體，能夠廣泛應用于各種藥品制備，其中包括頭孢地尼、苯氧菌酯等。與此同時，隨著醫藥市場需求的日益提升，甲氧胺鹽酸鹽制備開始不斷加快速度。現階段，甲氧胺鹽酸鹽的制備工藝正處于不斷發展過程中，但仍舊存在很大的問題和不足，普遍面臨著三廢嚴重、生產工藝技術落后的缺陷。本課題通過具體的研究和分析，構建綠色環保的甲氧胺鹽酸鹽合成工藝。整個實驗過程中通過對硫酸二甲酯甲基化乙酰羥胺反應的分析，將其和傳統催化劑進行比較分析，有效帶動生產效率的提高，實現綠色生產的作用。

1.3 具體實驗步驟

整個實驗過程首先需要工作人員將準備好的乙酰羥胺放入四口燒瓶中，并在四口燒瓶中加入適量的溶劑，靜置一段時間后，等到溫度保持在10 ℃左右時，滴加硫酸二甲酯到燒瓶中。整個實驗過程都需要對pH值進行時刻檢驗，并使得pH值能夠始終處于10，滴加時長為6 h。之后，在室溫狀態下將實驗溶劑進行充分攪拌2 h，將固體過濾出來[1]。最后，使用甲醇完成洗滌工作，甲醇含量約為50 mL。

2 實驗結果分析

2.1 反應原理

本課題主要通過硫酸二甲酯甲基化-N-OH基團完成，整個反應流程通過溶劑本身的極化作用，使得硫酸二甲酯甲基化-N-OH基團中的氧原子電子能夠朝向氮原子方向進行不斷移動，并將其和催化劑互相作用生成絡合物，在此過程中，氧負離子能夠通過供給甲基基團完成實驗，而催化劑在此過程中能夠通過和CH3SO4

-進行反應進而完成副產物的生成[2]。

2.2 催化劑對反應的影響

通常而言，在對硫酸二甲酯甲基化時，都會選用堿性催化劑完成整個化學反應。常見的堿性催化劑包括氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。堿性催化劑能夠形成良好的堿性實驗環境，在這種情況下，實驗物能夠通過環境作用生產氧負離子，進而出現親核反應。親核反應是一種有機化學反應類型，能夠促使親核基團朝向實驗反應物中的正電部分展開進攻，各種化學溶劑親核性是指當試劑形成過渡態后，試劑本身對于碳原子親和能力大小。此外，選用堿性催化劑，催化劑中本身的堿含量能夠有效調節溶劑含量，促使實驗中的反應物濃度能夠有所降低，整個實驗過程向右進行有效移動。本課題主要對四種情況進行分析，分別是無催化劑、選擇氫氧化鈉作為催化劑、選擇碳酸氫鈉作為催化劑以及DBU作為催化劑。無論有無催化劑、使用哪一種催化劑均會造成不同的作用效果。

本課題將實驗反應溫度控制在10 ℃，pH值設定為10，溶劑反應時間設定為6 h。當完成不同催化劑的作用反應后發現，如果不添加催化劑，硫酸二甲酯甲基化轉化率為10.3%、選擇性為4.9%、收率為0.6%；如果添加了催化劑，硫酸二甲酯甲基化轉化率、選擇性和收率均有很大程度的提升。當選用氫氧化鈉作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到39.8%、選擇性達到91.8%、收率達到35.8%；當選用碳酸氫鈉作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到37.9%、選擇性達到92.1%、收率達到34.7%；當選用DBU作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到66.4%、選擇性達到93.1%、收率達到61.4%。通常上述數據信息可以了解到，無論使用哪一種催化劑，均能有效帶動轉化率和收率的提升。從選擇性指標的角度進行分析，無論是氫氧化鈉、碳酸氫鈉，亦或DBU均能夠起到較好效果。而且可以明顯看到，當選擇DBU作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率已經達到66.4%，同無催化劑、氫氧化鈉做催化劑、碳酸氫鈉做催化劑均有很大的提升，能夠有效降低硫酸二甲酯的實際反應用量。DBU本身是一種外表呈現為無色或者淡黃色的透明液體，將其視作催化劑能夠有效保證實驗穩定，反應條件也相對溫和，能夠有效避免在反應過程中造成副反應。

2.3 溶劑對反應的影響分析

在整個實驗過程中，選用不同的化學溶劑也將會對實驗過程、對親核反應產生許多影響。將化學溶劑的特點和整個實驗反應機理進行考量，選擇將實驗中反應物的氮羥基進行脫氧處理，最終形成親核基團，有效避免氫離子進行移動，進而使得整個化學實驗反應活性不斷降低。在這種情況下，應當盡可能選擇非質子性溶劑完成實驗。非質子性溶劑可以根據溶質相互作用關系進行具體劃分，一共包括兩個方面分別是非質子非極性溶劑和非質子極性溶劑。

當選擇DBU作為催化劑展開實驗時，將實驗溫度設置為10 ℃，將pH值設置為10，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實驗比例設置為1∶0.5，分析添加不同溶劑對于硫酸二甲酯甲基化的實際反應效應。本課題主要選用甲醇、丙酮、二氯化碳、石油醚以及DMF展開實驗，在完成不同溶劑添加后發現，添加不同類別的溶劑將會產生不同的作用效果。具體來講，當添加甲醇作為化學溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到65.8%、選擇性達到88.1%、收率達到56.9%；當選用丙酮作為化學溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到47.7%、選擇性達到80.7%、收率達到38.5%；當選用二氯化碳作為化學溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到64.4%、選擇性達到91.5%、收率達到61.3%；當選用石油醚作為化學試劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到50.9%、選擇性達到77.8%、收率達到40.8%；當選用DMF作為化學溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉化率達到52.2%、選擇性達到88.9%、收率達到47.8%。每一種化學溶劑均具有不同的特點和優勢，例如二氯化碳對于硫酸二甲酯甲基化轉化率最高、選擇性和收率都是最好，其他溶劑如：甲醇、DMF選擇性指標都較好。

2.4 溫度變化對反應的影響分析

在整個化學實驗過程中，溫度變化也將會影響到實驗反應情況。當選擇DBU作為催化劑展開實驗時，將實驗pH值設置為10，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實驗比例設置為1∶0.5，分析添加不同溫度對硫酸二甲酯甲基化的實際反應效應。并將溫度分別設置為10、20、30、40、50 ℃，從5個溫度值設置，進而整體性考量不同溫度變化對硫酸二甲酯甲基化產生那些作用和影響。根據具體實驗發現，當溫度為0 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率達到55.7%；當溫度為10 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率達到61.1%；當溫度為20 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率達到49.5%；當溫度為30 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率達到44.2%；當溫度為40 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率達到41.8%。通過檢測數據可以明顯看出，當實驗溫度為10 ℃時，硫酸二甲酯甲基化收率最高，隨著溫度的不斷提升，收率反而處于不斷降低狀態，溫度升高的同時還會導致實驗中本有的硫酸二甲酯產生分解。因此可以確定，本課題實驗最佳溫度值為10 ℃。

2.5 時間對反應的影響分析

在整個實驗過程中，選擇DBU作為催化劑展開實驗，將實驗pH值設置為10，溫度設置為10 ℃，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實驗比例設置為1∶0.5，分析不同反應時長對于硫酸二甲酯甲基化的實際反應效應，將實驗測試時間設置為3 h到8 h。

根據具體實驗調查報告發現，當溶劑添加時間為3 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到34.8%；當溶劑添加時間為4 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到51.2%；當溶劑添加時間為5 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到58.6%；當溶劑添加時間為6 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到62.1%；當溶劑添加時間為7 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到59.7%；當溶劑添加時間為8 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到55.4%。通過以上實驗數據能夠清晰了解到，當滴加時間為6 h，硫酸二甲酯甲基化收率達到最高，整個甲基化收率呈現出先升高后降低的趨勢，最高點則為滴加時長6 h，之后再不斷添加硫酸二甲酯將會導致實驗濃度含量過高，反而制約了后續實驗的展開。

3 結語

綜上所述，在對甲氧胺鹽酸鹽進行合成實驗時，應當充分考量溶劑類別、滴加時間、溫度等因素的影響，將滴加時間控制在6 h左右，將溫度控制在10 ℃，根據實驗要求科學選擇化學溶劑和催化劑，從而提高生產效率，實現綠色合成的目的。