富血小板血漿在骨科疾病治療中的研究進展

梁朝鑫，周安遠，吳立蔚，舒克鋼，蔡金宏，林春博，羅道明，李小峰，楊 淵

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西醫科大學，廣西 南寧 530021；3.廣西骨傷醫院，廣西 南寧 530012；4.廣西醫大開元埌東醫院，廣西 南寧 530028)

富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)是通過離心全血而得到的高濃度血小板血漿，內含多種“活化”的生長因子，將其局部注射后，可促進口的愈合和組織的快速再生[1]。近年來，富血小板血漿應用于骨科疾病治療的基礎和臨床研究已成為熱點，現就PRP制備及其在骨折、骨性關節炎、肌腱韌帶損傷、肌肉創面損傷等骨科疾病中的應用現狀及療效研究進行綜述，為臨床治療骨科疾病提供參考。

1 PRP的制備

PRP的制備有多種不同的方法，每種制備方法的目的在于產生具備特定生物作用并因此具備特定臨床應用的最終產品。因此，PRP不僅僅是一種包含血漿和高濃度血小板的單一血液衍生物。迄今為止，關于PRP的制備尚沒有統一的標準，目前較普遍的制備方法是基于血漿和血沉棕黃層的方法[2]。常使用的雙重離心方法，離心力(350～2008 g)和總離心時間(5～21 min)都不盡相同[3]。第一次離心分離將使血漿中的紅細胞與血漿分離，血漿中含有血小板、白細胞和凝血因子，將紅細胞與貧血小板血漿和含有濃縮血小板和白細胞的“血沉棕黃層”分開。第二次離心將血小板和白細胞與血漿中的少量紅細胞精細分離。通過兩次離心產生了PRP，并將其與貧血小板血漿分離出來，從而不受到大量紅細胞的干擾[4]。通過雙重分離法得到的PRP既可以直接注射到患者體內，也可以在使用前通過添加氯化鈣或凝血酶“激活”，然后促使PRP釋放出各種生長因子[5]。

2 PRP治療骨折

研究[6-7]表明，血小板在骨折愈合中起著非常重要的作用，并參與骨折部位復雜的炎癥反應的形成，也會促進成骨細胞的增殖。PRP從自體血液中獲得，無免疫排斥反應，且制作簡單，對自身損傷小，因此在骨折中的應用有效且安全，利用其提供的生長因子可以促進骨折愈合。Wang等[8]將PRP應用到四肢骨折術后萎縮性骨折不愈合，通過透視定位在局麻穿刺下于骨折斷端注射PRP 13～20 ml，隨訪6～12個月后，X線片復查證實臨床應用PRP注射骨折斷端間治療萎縮性骨折不愈合療效可靠。Badeliolu等[9]將PRP用于假性關節炎手術，觀察其對骨折愈合率和骨折愈合時間的影響，結果顯示PRP組骨折愈合時間為5.3個月(3～9個月)，對照組為11.3個月(6～12個月)，兩組之間骨折愈合時間比較差異有統計學意義(P<0.05)，因此認為PRP可減少骨折愈合時間，促進了骨折斷端的快速生長。

3 PRP治療骨性關節炎

骨性關節炎是一種退化性骨骼肌肉疾病，影響關節的所有組織，包括軟骨、骨、韌帶和肌肉，通常累及膝關節和髖關節。長期以來，一直認為其發生率的增長與人口老齡化和肥胖有關。在對骨性關節炎患者的治療可以分為手術治療和非手術治療。近年來在非手術治療中，關節內PRP注射治療骨性關節炎獲得了廣泛關注。

3.1 膝關節骨性關節炎(KOA) 非手術治療是其基礎方案，常用方法有口服非甾體抗炎藥、局部理療和藥療以及關節腔注射透明質酸鈉等。隨著PRP技術的日趨成熟，近年來其應用于KOA的治療逐漸成為研究熱門。在一項前瞻性雙盲隨機對照試驗中，研究者將PRP應用于輕度至中度KOA患者，在超聲指導下比較了PRP注射和透明質酸(HA)注射后1年的效果，結果顯示兩組間在西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(WOMAC)疼痛評分方面未發現統計學差異，但是在國際膝關節評分委員會(IKDC)評分和視覺模擬量表(VAS)評分中PRP優于HA，且與其他患者相比，輕度KOA和較低體重指數患者病情改善更顯著。此外，關節內注射PRP使促炎標志物白細胞介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)降低，故認為PRP的抗炎特性可能有助于改善KOA癥狀[10]。王一帆等[11]通過不同濃度自體PRP治療KOA，發現使用不同血小板濃度的PRP治療后，各組患者膝關節功能均得到不同程度的改善，但PRP最佳濃度仍未確定。相對于自體PRP注射，Bottegoni等[12]研究了60例受血液系統疾病影響而不能使用自體PRP的KOA患者，這些患者接受了3次同種異體PRP注射(每次間隔2周)，依據IKDC和膝關節損傷和骨關節炎結果(KOOS)評分，基礎評估與在第2、6個月的VAS評分相比都有統計學上的明顯改善，90%患者對治療6個月后的效果感到滿意，該研究表明同種異體PRP具有出色的安全性，且對KOA療效顯著，但對于某些不適合自體PRP治療的老年KOA患者，只有短期臨床改善。不管是自體PRP還是同種異體PRP，在治療KOA中均顯示出積極的作用，可減輕患者疼痛、改善癥狀、提高生活質量。

3.2 髖關節骨性關節炎(HOA) 目前臨床上普遍的共識是減輕患者疼痛，改善髖關節功能，防止進一步退化，但迄今為止尚未有提出終止HOA過程的可靠方法。Mikel等[13]研究發現PRP注射治療可減輕HOA患者疼痛并改善其功能，且具有可靠的安全性和有效性。Mauro等[14]研究表明，HOA患者可能受益于HA注射聯合運動療法。在一項隨機對照研究[15]中，研究者隨機將100例HOA患者分兩組后分別使用PRP、HA治療，1、3、6個月后發現疼痛(VAS評分)和功能(Harris評分)有顯著改善，12個月后改善程度雖不明顯，但與基礎評估相比仍具有統計學差異，因此關節內注射PRP在功能改善和疼痛減輕方面與HA一樣安全有效，然而療效是暫時的，隨訪結束時臨床評分逐漸出現惡化。PRP可能是治療早期HOA的有效手段，能夠起到緩解疼痛的作用，并且可能具有預防作用，但隨著HOA病情的發展，PRP注射只能起到短暫的療效，未能持續有效發揮作用，因此PRP治療或預防HOA的研究仍需進一步探索。

4 PRP治療肌腱韌帶損傷

常見的肌腱韌帶損傷主要包括肱骨外上髁炎、肩袖損傷、腕管綜合征、跖筋膜炎、髕腱炎、前交叉韌帶損傷等。在臨床上，常使用糖皮質激素緩解局部癥狀，但炎癥或損傷的修復需要較長時間。有研究[16-17]表明PRP能促進腱細胞快速增殖。

4.1 肱骨外上髁炎 它又稱“網球肘”，是前臂伸肌肌肉骨骼疼痛的常見原因之一。一項隨機對照試驗的薈萃分析[18]研究了韌帶和肌腱損傷中PRP的使用，發現PRP注射治療明顯緩解了因肱骨外上髁炎引發的疼痛。Xu等[19]一項含有 7 項隨機對照研究(包括515例患者)的系統評價顯示，治療6個月后，PRP注射組在疼痛評估及功能恢復方面比皮質類固醇激素注射組效果更顯著。另一項納入7項隨機對照試驗(包含461例患者)的薈萃分析[20]表明，在緩解疼痛和功能改善方面，短期內類固醇激素注射較PRP注射效果好，而在遠期評估中，PRP更具有優勢且安全性良好。盡管這些數據證實了在保守治療中PRP對緩解疼痛和肘部功能改善均起到了有益的臨床效果，但由于缺乏與手術組進行比較，我們無法明確PRP的最終可靠療效。Merolla等[21]比較了關節鏡清創術與富血小板血漿注射2年后治療效果，結果發現在短、中期兩組均得到疼痛緩解和功能改善，但2年后PRP治療組疼痛加重。因此，使用PRP注射治療肱骨外上髁炎是有效、安全的，但其療效沒有手術治療長久，在臨床中對輕、中度患者或許是較好的治療方式。

4.2 肩袖損傷 這是臨床常見的運動損傷，常發生于中老年患者，可導致肩關節疼痛和功能活動障礙。目前關于PRP注射治療肩袖損傷的臨床隨機對照研究較少。一項隨機對照試驗的薈萃分析[18]表明，PRP注射治療可緩解因肩袖損傷引發的疼痛。有研究[22]將肩袖損傷患者隨機分為PRP注射組和皮質類固醇注射組，結果顯示兩組患者疼痛均有不同程度改善；相對于皮質類激素注射，盡管PRP注射6個月后未顯示出顯著優勢，但在3個月時觀察到了更有利的臨床結果，因此肩峰下RPP注射可能是皮質類固醇注射較好的替代方法。而另一項研究[23]也表明，皮質類固醇注射可短期緩解疼痛，改善功能和生活質量，而PRP注射劑可長期保持療效。盡管如此，并不是所有的研究都證實PRP在肩袖損傷的治療中有可靠的療效。在關于術后恢復的研究[24]中，肩袖大撕裂修補術后的PRP組和非PRP組間再撕裂率不緊沒有統計學差異，僅在中、小撕裂術后PRP組可降低再撕裂率。鄧波等[25]發現，關節鏡手術聯合PRP修復肩袖撕裂可以改善患者術后早期的肩關節功能活動，也降低了復發率，但是對于術后遠期肩關節功能恢復方面沒有明顯改善作用，故使用PRP盡管在疼痛和功能上有改善，但在遠期療效上仍需進一步研究。

4.3 腕管綜合征(CTS) 這是常見的周圍神經卡壓性疾患，非手術治療方法包括支具制動和皮質類固醇注射等。Senna等[26]將98例輕中度特發性CTS患者分為PRP注射組和類固醇注射組，并在超聲引導下分別注射PRP或糖皮質激素，在治療3個月后，結果顯示在改善疼痛VAS評分及遠端感覺潛伏期和功能域評分方面，PRP注射組明顯優于類固醇注射組。研究[27]表明，對中度至重度特發性CTS患者進行PRP治療后，第6個月的波士頓腕管綜合征問卷調查(BCTQ)功能評分以及注射后第12個月橫截面積均有明顯改善，證明PRP可在注射后1年內提供明確的治療效果。一項針對497例CTS患者的研究[28]比較了5種治療方法(5%葡萄糖、PRP、夾板、皮質類固醇和0.9%氯化鈉溶液)的效果，發現在緩解疼痛和改善感覺方面，5%葡萄糖和PRP注射治療要優于夾板、皮質類固醇和0.9%氯化鈉溶液；但在功能恢復方面，夾板要優于PRP注射。

4.4 跖筋膜炎 它是足跟痛的常見原因，常使用類固醇注射治療，可以在短期內緩解疼痛，但不能持久。有研究[29]顯示，PRP治療在6個月和12個月的疼痛評估與功能改善方面要優于皮質類固醇治療。一項雙盲隨機對照試驗[30]發現，在1年隨訪中PRP組比類固醇組具有更低的疼痛評分，因此研究者認為PRP注射比類固醇注射能更好地改善疼痛和功能。總之，局部注射PRP是治療慢性跖筋膜炎的有效選擇，但隨著時間的推移，使用PRP得到的改善能否持續及有無并發癥尚未明確。

4.5 髕腱炎 它是由于膝部過度勞累、勞損、受涼或者外傷而導致的無菌性炎癥。在一項包括2530例患者的系統評價研究[31]中，研究者通過長期隨訪[平均(15.1±11.3)個月]對比了幾種非手術方法治療髕腱炎的療效，結果發現多次PRP注射的療效優于離心訓練、體外沖擊波療法、單次PRP注射等。而另一項研究[32]發現，對于應選擇手術治療的重度慢性髕腱炎患者，進行PRP注射治療4個月后 VAS評分改善不佳且在12個月發生惡化。因此，PRP注射治療與其他方式的保守治療相比具有一定優勢，但將PRP注射作為手術替代方法，需要進行進一步研究和分析。

4.6 前交叉韌帶(ACL)損傷 它是常見運動損傷之一。ACL斷裂后需要手術治療來恢復膝關節穩定性。部分撕裂后則傾向于非手術治療，如康復訓練或PRP注射等。有研究[33]發現，在ACL重建術中局部注射PRP可減輕患者術后疼痛，尤其在術后2個月疼痛明顯緩解。另一項研究[34]發現PRP注射在ACL重建術后可促進移植物的成熟。Walters等[35]還發現，PRP能緩解髕骨缺損引起的疼痛且治療效果可靠，但是PRP治療并不能長期緩解ACL重建術后膝關節的疼痛。Davey等[36]研究表明，使用PRP治療并不能改善移植物成熟、降低術后疼痛以及ACL重建術后的功能恢復。目前對于PRP修復ACL一直存在爭議，雖然PRP可能會促進移植物成熟和緩解術后疼痛，但仍需更多臨床研究進行證實，況且使用PRP代替手術治療修復ACL的研究也不充足，因此PRP在ACL損傷的應用仍需進一步探索。

5 PRP治療肌肉損傷及創面

5.1 肌肉損傷 在肌肉組織的修復過程中，早期為組織周圍的炎癥反應，之后是肌組織的修復和重塑階段，其生理基礎是通過多種生長因子參與細胞的增殖和分化，從而促進肌肉結構的恢復[37]。Rossi等[38]將75例急性肌肉損傷運動員分為兩組，一組注射PRP，另一組不做任何干預，結果發現PRP注射與康復計劃相結合縮短了重返運動的時間，并且PRP組患者在所有時間點的VAS評分均明顯低于對照組，而在恢復運動后的第2、12、24個月的隨訪中兩組復發率比較沒有統計學差異，表明PRP可緩解急性肌肉損傷帶來的疼痛，且能促進肌肉組織的恢復，但對于復發率并沒有明顯改善。一項隨機對照研究[39]發現，PRP注射治療可明顯縮短急性腘繩肌損傷患者的康復時間，但在VAS評分方面PRP組并沒有明顯優勢。另一項研究[40]結果表明，對急性腘繩肌損傷的運動員，使用PRP注射治療的療效不顯著，這一結論與Grassi等[41]的系統評價結果相一致。因此，對于PRP在急性肌肉損傷中的應用，目前仍缺乏有效可靠的證據。

5.2 創 面 創面愈合包括炎癥期、增殖期和重塑期三個過程[42]。清創術后隨著營養物質的流失，會發生創面不愈合，這一直是臨床常見的難題。如果繼發壞死性軟組織感染，則不愈合的概率會大大增加。Rainys等[43]在一項包含69例慢性下肢潰瘍難愈合創面患者的前瞻性試驗中，PRP組使用自體PRP凝膠而對照組不使用，在治療8周后，發現兩組患者均觀察到肉芽組織明顯覆蓋創面，且PRP組傷口愈合面積要大于對照組。一項前瞻性隨機臨床研究[44]發現，PRP可以減少皮膚移植供體的傷口愈合時間。對于病情較差、難以提供自體PRP的患者，有研究[45]表明同種異體PRP在治療慢性難治性傷口方面明顯縮短了愈合時間。

6 結 語

目前，PRP在骨科的應用越來越廣泛。PRP的獲取方式便捷，對人體傷害小，其高濃度的血小板富含的多種生長因子能促進組織愈合，相對于其他治療方式，其效果更顯著，這為骨科醫生提供了一個有吸引力的治療方案。但PRP的使用仍存在一些局限性，需要標準化制備方法[46]。雖然PRP可能對年輕患者和結構變化較小的患者作用更佳，但還需要進一步研究以確定PRP在骨與軟組織損傷治療中的作用機制。另外，由于臨床上大多數領域尚未確定理想的血小板、白細胞和生長因子濃度，因此需要進行更多的研究，也需要更長的隨訪時間。