血管緊張素-（1-7）在心血管疾病中的研究進展

聶永娥

（太原市婦幼保健院，山西 太原 030012）

0 引言

腎素-血管緊張素系統（RAS）是重要的人體循環調節系統，在循環系統中廣泛存在，在穩定動脈壓及保持電解質平衡方面有著很大的作用。在典型的腎素血管緊張素系統中，腎素剪切血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅡ，AngⅡ），血管緊張素Ⅰ進一步被血管緊張素轉化酶作用而生成血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngII可促進血管收縮，交感神經激活、重吸收鈉離子、氯離子及水的，促進氧化應激，其與多種心血管疾病的發生有關。隨著現代生物學技術的發展，對RAS系統有了進一步的了解，發現了RAS系統新成員：血管緊張素轉換酶2（ACE2）和Ang-（1-7），并確定Mas為Ang（1-7）受體。Ang-（1-7）可拮抗AngII的不良影響，從而可以具有保護血管內皮細胞，防止內皮細胞功能受損，恢復內皮細胞依賴性的舒張功能，改善血管重構。現就Ang-（1-7）生物學作用做一綜述。

1 Ang-（1-7）的作用機制

Ang-（1-7）是內源性七肽并具有生物活性，Tallant等證實Ang-（1-7）可以高親和性結合一種受體，同時該結合能被Ang-（1-7）的拮抗劑D-Ala7-Ang-（1-7）阻斷。最近，Santos等[1]研究結果提示，G蛋白受體Mas是Ang-（1-7）的內源性特異性受體。Ang-（1-7）通過與其結合后進行負向調節RAS。Mas受體激活與G-蛋白耦聯，刺激內皮細胞釋放NO從而引起血管舒張、心室結構的重鑄，恢復血管內皮功能。另外Ang-（1-7）還可以通過抑制胞外信號調節酶進而調節細胞內調節通路，激活MAS來拮抗AngII發揮作用。

2 擴張血管

從上世紀90年代始，Ang1-7舒張血管功能已廣泛受到關注。研究認為，Ang-（1-7）的舒張血管功能主要通過作用于內皮細胞刺激其產生一氧化氮、前列腺素G或內皮源性超極化因子。有研究證明當去除血管內皮后，Ang-（1-7）的擴血管效應完全或部分消失[2]，提示Ang-（1-7）的舒張血管功能血管依賴血管內皮。此外，Ang1-7擴血管作用與前列腺素、內皮源性超極化等血管活性物質也有關。Ang-（1-7）誘導血管內皮細胞釋放一氧化氮的具體機制研究已經證實。Sampaio WO等[3]研究提示Ang-（1-7）可以通過PI3K-AKT信號通路，使Ser1777發生磷酸化，抑制位點Thr495發生脫磷酸化，從而激活eNOS。然而Ang-（1-7）血管內皮細胞釋放前列腺素G和EDRF的具體作用機制有待進一步研究。有研究還發現Ang-（1-7）通過生成內源性的緩激肽（BK），再通過內皮細胞受體的刺激NO的釋放擴張血管。BK可顯著增加Ang-（1-7）擴血管效應，兩者具有協同作用[4]。

3 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）是心血管系統常見的疾病基礎，心腦血管疾病的病理生理過程為動脈粥樣斑塊形成。內皮功能損傷導致其功能及形態學發生改變，刺激各種生長因子釋放，從而引起使平滑肌細胞遷移及增生，形成了典型的動脈粥樣硬化斑塊。Ang-（1-7）可擴張血管，抑制細胞生長，保護內皮細胞活性從而抑制動脈粥樣硬化的病理生理進展。

4 血管內皮細胞功能保護

一項在腹主動脈縮窄高血壓大鼠模型持續使用Ang-（1-7）4周的研究結果表明：Ang-（1-7）不僅能改善血管內皮功能，同時還能減少血管內皮的破壞。AngⅡ具有致血管內皮功能障礙的作用，Sampaio WO等[5]對人血管內皮細胞中了研究發現Ang-（1-7）可以負性調節AngⅡ介導的血管平滑肌內鈣超載而舒張血管；另一項研究提示這些結果提示Ang-（1-7）具有血管舒張作用，而這種作用的發生是具有內皮細胞功能依賴性的，綜上說明Ang-（1-7）對人血管內皮細胞的保護作用的。

5 抑制血管平滑肌細胞增殖及遷移

抑制細胞增殖是Ang-（1-7）又一重要作用，可直接抑制增殖，還可以逆轉Ang-II引起的各種增殖。前列腺素可抑制平滑肌細胞的增殖，Tallant EA等[6]研究證實Ang-（1-7）通過刺激血管平滑肌細胞釋放前列環素活發揮其抗血管生成作用。

Browatzki M 等[7]研究發現Ang-（1-7）通過抑制細胞外信號調節酶和P38等返向調節AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞的增殖和遷移。有研究表示而長期應用ACEI類藥物發揮抗動脈粥樣硬化作用是通過降低血漿中AngⅡ的含量來提高Ang-（1-7）的濃度，從而阻止平滑肌細胞的增殖和遷移。

6 抗血栓形成

緩激肽（BK）是促進內皮細胞進行血栓形成的重要調節劑，而Ang-（1-7）可強化BK的生理功能。故Ang-（1-7）在調節體內纖溶系統平衡和防止血栓形成方面起著基礎調節作用。Kucharewicz I等[8]給血栓形成的高血壓大鼠靜脈注射Ang-（1-7）后，靜脈血栓重量下降50%-70%，而這一作用可被A-799呈劑量依賴性的消除，表明Ang-（1-7）具有抗血栓形成的功能，并且這種功能是通過特異受體介導的一氧化氮和前列環素的產生而進行的。有研究證實ACEI（卡托普利）和ARB（氯沙坦）的抗血栓作用可以被A-779呈劑量依賴性的方式所阻斷，提示兩者的抗血栓作用是通過均Ang-（1-7）實現的。

7 展望

綜上所述，Ang-（1-7）是RAS系統中重要的終末活性產物，是其重要組成成分，具有廣泛的生物學活性，其通過拮抗AngII誘導的血管收縮、細胞增殖等效應從而在對心血管疾病進行保護。隨著對Ang-（1-7）的生物學作用及其機制的深入的研究，將為疾病的發病和臨床治療提供新途徑和治療靶點。Ang-（1-7）來源于體內，擁有其他藥物所無法取代的優點[9-10]。但其作用的具體傳導通路尚無定論，更好地研究Ang-（1-7）有助于全面系統的了解RAS的作用機制。