甲狀腺功能與阿爾茨海默病的相關性研究及其進展

郭芳郁 劉聰 張競帆 白宇 張樂

甲狀腺是人體重要的內分泌腺體，甲狀腺激素對新陳代謝、生長發育及中樞神經系統都發揮著重要的作用。有研究表明，血清促甲狀腺激素(TSH)水平與年齡存在相關性[1]。AD是一種退行性腦部疾病，主要表現為語言、記憶、解決問題及其他認知功能障礙。AD是我國中老年人群中的一種常見疾病，也是老年期癡呆最常見的一種類型，給家庭和社會帶來極大的負擔，嚴重影響著人們的正常生活。近年來,甲狀腺功能的改變對AD的影響受到了廣泛的關注，本文就這一方面的研究進展做一綜述。

1 甲狀腺功能與AD發病之間的可能機制

相關研究表明，甲狀腺功能減退和亢進都可能增加AD的發病率[2-3]。AD的發病與諸多因素有關，包括海馬長時程增強、氧化應激、腦低灌注狀態等。甲狀腺激素對認知方面的作用可能與某些基因、蛋白的表達有密切聯系，而這些基因及蛋白可能通過以上機制在調控學習、記憶及大腦功能中發揮作用。

多項試驗和臨床數據表明，甲狀腺功能障礙可能在AD的發病機制和認知功能改變中發揮作用，具體主要表現在以下幾個方面：(1)TSH與腦血流量和腦葡萄糖代謝呈負相關，而糖代謝影響著認知功能。甲狀腺素(T4)參與調控大腦葡萄糖代謝，而且可能通過干擾外周血腦屏障和中樞血腦屏障的胰島素信號通路影響認知功能[4]。(2)甲狀腺激素在神經元的發育和維持中起著關鍵作用，可能在AD的發病中起作用[2]。(3)AD的發病與下丘腦-垂體-甲狀腺軸之間存在聯系。一項病例對照研究在控制了年齡、性別、日常活動(勞頓量表)、睡眠質量(匹茲堡睡眠質量指數)、抑郁(15項老年病學抑郁量表)等因素以后觀察AD病人下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，結果仍然提示：與健康對照組相比，AD病人的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和血清游離甲狀腺素(FT4)水平明顯降低;健康對照組中T4的分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調控，而在AD病例中，TRH與TSH、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、FT4之間，以及TSH與TT3、TT4、FT3、FT4之間的相關性均不顯著。由此也可以看出，AD與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常有關[3]。(4)腦神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成細胞內神經元纖維纏結可能是導致AD發病的原因之一。動物試驗表明，甲狀腺功能減低的大鼠大腦皮層tau蛋白呈AD樣過度磷酸化改變[5]，由此可見，甲狀腺功能障礙可能與AD之間存在聯系。一項動物研究表明，甲狀腺激素在AD的治療中也具有一定的潛力[6]。

2 甲狀腺功能障礙與AD

2.1 甲狀腺功能減退與AD 墨西哥的一項研究選擇了1750例AD病人作為受試者，該研究結果顯示，甲狀腺功能障礙與認知障礙的關系在甲狀腺功能減退的病人中表現得更為明顯[7]。在控制了性別、年齡、教育年限等因素以后發現,與甲狀腺功能正常組相比，輕度認知障礙與甲狀腺功能減退存在顯著的相關性。Chaalal等[8]指出，甲狀腺功能減退是影響AD發病的一個重要因素。但也有研究發現，TSH及FT4水平與認知障礙之間沒有任何聯系[9]。

許多研究表明，亞臨床甲狀腺功能異常可能與AD有關。一項薈萃分析證明了在年齡<75歲的人群中，亞臨床甲狀腺功能減退癥與認知障礙呈正相關[10]。然而隨著年齡的增長，TSH正常值的上限不斷增長，因此，與年齡有關的TSH水平變化是與衰老相關的正常適應反應還是由于輕度甲狀腺功能減退造成的目前還尚不明確。一項試驗檢測AD病人腦脊液中的甲狀腺激素，結果發現，血清反T3(rT3)或rT3/T3比值與MMSE評分呈顯著負相關，這一點可能提示AD嚴重程度與甲狀腺激素代謝的局部改變之間存在聯系[11]。Haji等[12]研究發現，合并亞臨床甲狀腺功能減退的AD病人顳葉和丘腦的腦血流量出現明顯下降，而未合并亞臨床甲狀腺功能減退的AD病人在顳下葉、扣帶回和額葉出現腦血流量明顯下降，即亞臨床甲狀腺功能減退可能影響與記憶功能相關區域的腦血流灌注。Hyo等[13]的研究表明，即使在臨床甲狀腺功能正常的情況下，低水平的FT4和高水平的TSH似乎與AD特異性的腦部改變存在聯系。

2.2 甲狀腺功能亢進與AD 有研究表明，甲狀腺功能亢進也會影響老年人患AD的風險，FT4水平升高或TSH水平降低均與AD患病風險增加有關[14]。檀香山研究的結果表明，FT4和T4水平越高，病人患AD的風險就越大[15]。一項針對輕度認知障礙病人的隨訪研究發現，TSH水平降低與AD發病之間存在顯著相關性，其中34%的病人在6年內發展為AD，由此可見，AD的發病可能與大腦長期缺乏TSH有關[16]。Yudiarto等[17]研究發現，甲亢病人的注意力、動作記憶、執行功能等認知功能較正常對照人群明顯下降。Lillevang Johansen等[18]研究發現，甲亢病人存在不同程度的認知功能障礙，且這些認知功能障礙可以隨著甲狀腺功能恢復正常而恢復。

雖然TSH水平降低與認知能力下降風險之間聯系的機制尚不清楚，但多項研究均已經證實亞臨床甲狀腺功能亢進與認知障礙之間存在聯系。目前有2種解釋被人們廣泛接受：第一種解釋是過量的甲狀腺激素對中樞神經系統血腦屏障的毒性作用；第二種解釋是腦內神經退行性改變可能影響了下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調劑，導致腦內TRH分泌減少，進而降低了TSH的分泌。一項前瞻性隊列研究的結果表明，在老年病人中，TSH<0.10 mIU/L的亞臨床甲狀腺功能亢進病人比甲狀腺功能亢進病人患AD的風險更高[19]。Van Osch等[20]的研究結果顯示，AD病人的TSH水平明顯低于健康對照人群，并且TSH水平降低可以使AD的患病風險增加2倍以上。一項橫斷面研究納入了1171名年齡23～102歲的受試者，評價其甲狀腺功能以及認知能力，結果顯示，老年亞臨床甲狀腺功能亢進者的MMSE評分低于甲狀腺功能正常者[21]，且進一步矯正混雜因素后，亞臨床甲狀腺功能亢進者更容易出現認知功能障礙。

2.3 自身免疫性甲狀腺病與AD AD與甲狀腺功能障礙之間的另一個聯系是：一些常見的炎癥介質與自身免疫性甲狀腺疾病有關，比如橋本氏甲狀腺炎(HT)，也與AD的發生有關[22]。HT是自身免疫性甲狀腺炎最常見的類型；HT的主要臨床特點為血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的滴度升高。多項研究表明，TPOAb在腦功能障礙中具有重要的作用，從而可能與認知功能有關。Leyhe等[23]的研究表明，甲狀腺功能正常的HT病人注意和反應抑制測試得分明顯低于正常水平。橋本氏腦病(HE)是HT累及中樞神經系統最為嚴重的危害。一項研究發現，在HE病人的腦脊液中出現了高滴度的TPOAb[24]，而TPOAb與認知功能損傷相關。Leyhe等[25]研究發現，HT病人對中樞神經系統和神經節苷脂的抗體反應性顯著增強。神經節苷脂是神經細胞膜的組成成分，在神經發生、生長、分化的過程中起著不可或缺的作用。由此也可以推測，HT的發病可對認知功能產生影響，但自身免疫性甲狀腺病與AD之間是否相關的研究較少，還需進一步深入研究。

綜上所述，甲狀腺功能與認知功能以及AD的聯系在過去20年中已經得到了廣泛的研究，證明了甲狀腺與神經系統疾病的發生和進展之間存在復雜而有趣的關系。甲狀腺激素具有顯著的神經功能，作為神經保護劑，可能被認為是未來AD的診斷和治療手段之一。