安羅替尼治療表皮生長因子受體野生型老年晚期非小細胞肺癌病人的臨床療效

謝強 朱金秀 臧煥平 林恒

肺癌是我國及世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類健康[1]。在老年肺癌的所有類型中，非小細胞肺癌(NSCLC)占了75%～80%。目前，以鉑類為基礎的兩藥方案化療是表皮生長因子受體(EGFR)野生型晚期NSCLC的標準治療手段。盡管肺癌的發生與年齡有關，且有報道證實系統性化療在提高老年肺癌病人短期生存率、癥狀控制和生活質量(quality of life，QOL)方面有一定的益處，但在老年肺癌病人的治療決策上，系統性化療方案在臨床上的選擇依然較少[2-4]。小分子靶向藥物為該類病人的治療提供了新途徑。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成機制中的重要因子，抗VEGF通路主要是抑制VEGF與其受體結合后使酪氨酸激酶被激活，阻斷下游通路，以達到抗血管形成的作用。鹽酸安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，是我國自主研發的小分子腫瘤血管靶向藥物。目前臨床上對鹽酸安羅替尼治療EGFR野生型老年晚期NSCLC病人的研究很少，本文將就此進行報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2019年3月在福州肺科醫院腫瘤科就診并且經過病理組織學檢查確診為NSCLC的病人26例，其中腺癌10例，鱗癌13例，非特指癌3例；男24例，女2例，年齡66～85歲，中位年齡74.5歲；一線治療21例，二線治療3例，三線治療2例。納入標準：分期均為晚期(Ⅳ期)；EGFR、ALK、ROS1基因均為野生型的病人；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分為0～1分，病人及家屬均不同意接受化療。排除標準：大咯血、重度肝腎功能不全、妊娠期女性。

1.2 治療方法 病人在進行鹽酸安羅替尼治療時，不聯合其他抗癌治療方法(其他靶向藥物治療、化療、腫瘤免疫治療、放療、中藥治療)。鹽酸安羅替尼的常規給藥劑量為12 mg/次，1次/d，早餐前口服，每日服藥時間應盡可能相同。連續服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個療程。用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間<12 h，則不再補服。治療過程中觀察病人的各項生命體征和不良反應。當研究者認為因嚴重不良反應病人不適合繼續用藥或按照實體瘤療效評估標準1.1版(RECIST 1.1)評價為疾病進展時，結束用藥。

1.3 療效評估 依據RECIST 1.1進行療效評價，第3、6周評估1次，此后每6周評估1次。評價結果為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展。計算客觀緩解率(objective response rate，ORR)(CR+PR的病人數占病人總數的百分比)、疾病控制率(disease control rate，DCR)(CR+PR+SD的病人數占病人總數的百分比)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.4 不良反應評價 服藥后的不良反應根據美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標準(NCI-CTCAE)4.0版進行評估。根據不良反應嚴重程度分為5級。1級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當的勞動性日常生活活動受限。3級：嚴重或醫學上有重要意義但不立即危及生命；導致住院或延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命；需要緊急治療。5級：與不良事件相關的死亡。

2 結果

2.1 療效 截至2019年10月10日，26例病人ORR為11.54%(3/26)、DCR為76.92%(20/26)、PFS為5.1個月。一線治療病人ORR為9.52%(2/21)、DCR為76.19%(16/21)、PFS為5.6個月。3例病人的肺部腫瘤病灶出現了空洞樣改變。

2.2 不良反應發生情況 發生的不良反應主要包括高血壓11例，手足綜合征6例，疲勞乏力6例，咯血6例，甲狀腺功能異常5例，蛋白尿3例，胃腸道反應3例，口腔黏膜潰瘍3例。3級及3級以上不良反應總體發生率低，總共4例(15.38%)，其中2例高血壓，1例手足綜合征，1例大咯血。1例病人因出現大咯血后而永久停藥，1例病人在治療第2療程時出現意外死亡，其余病人經對癥處理及安羅替尼暫停、減量后均可控制，未出現藥物相關的死亡。

2.3 典型病例資料 病人，75歲，男性。因“咳嗽、咳痰10 d”于2018年2月21日入院，2年前因左肺上葉鱗癌行胸腔鏡左肺上葉癌根治術，于2018年2月24日行氣管鏡檢查確診為右肺上葉原發性鱗癌，吸煙30余年，20支/d，已戒煙2年多；基因檢測結果：EGFR、ALK、ROS1均為野生型。2018年3月8日行吉西他濱1.6 g(第1、8天)+奈達鉑 130 mg劑量強度(DI)+重組人血管內皮抑制素15 mg(第1～14天)全身化療1周期后進展；2018年7月14日行培美曲塞980 mg DI全身化療1周期后進展。于2018年8月30日完成安羅替尼口服6周期治療，CT對比該病人治療前后的影像變化，發現病人肺床和肺縱隔的病灶明顯縮小，肺部腫瘤病灶出現了空洞樣改變，詳見圖1，2。目前未出現疾病進展。

3 討論

隨著年齡增大，老年人的器官在功能、結構等多方面出現不同的衰退現象，使得老年人在患病時的病理、體征及治療等方面有其特殊性。老年肺癌病人可體現在多個不同的方面：(1)合并癥多，如呼吸系統疾病、心血管疾病、神經系統疾病和DM等，有時可合并3種以上疾??；(2)老年人全身反應性降低，難以承受常規手術及放化療的不良反應；(3)與非老年病人相比，老年病人對心理上的關懷需求和子女們的重視度有更多的期望。他們的生存目標，特別是年齡超過85歲的老年人，更多的是少受痛苦，改善生存質量，不為子女增添負擔[3]。

目前，晚期NSCLC主要的藥物治療有化療、靶向治療、免疫治療。靶向治療主要包括針對驅動基因的抑制劑和血管靶向藥物，前者主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑和間變性淋巴瘤激酶抑制劑。血管靶向藥物主要有貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素及小分子酪氨酸激酶抑制劑。靶向藥物的出現明顯延長了晚期NSCLC病人的生存時間，減少病人的痛苦，改善病人的生活質量。安羅替尼是一種新的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)、血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)和重組人成纖維細胞生長因子受體-1(FGFR1)的活化來抑制血管生成[5]。貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素需要聯合化療才能產生抗腫瘤的效果。而安羅替尼在晚期NSCLC三線及三線以上單藥使用即有明顯的抗腫瘤效果。

一篇文獻報道了安羅替尼作為晚期NSCLC三線及三線以上治療的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(ALTER0303研究)的結果，該研究中安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期(OS)分別為9.6個月和6.3個月(P=0.002)，中位PFS分別為5.4個月和1.4個月(P<0.001)，ORR分別為9.2%和0.7%(P<0.001)，DCR分別為81.0%和37.1%(P<0.001)，并且安羅替尼組內并未發生藥物相關性死亡事件[6]。本研究入組的26例EGFR野生型老年晚期NSCLC病人，主要以一線治療為主，病人ORR為11.54%、DCR為76.92%、PFS為5.1個月，與以往文獻報道相符。

文獻報道，血管靶向藥物貝伐珠單抗治療NSCLC過程中，肺內瘤體可能出現空洞樣改變[7-8]。安羅替尼治療過程中有的病人亦可出現肺內腫瘤病灶的空洞樣改變[6]。本研究也發現3例病人的肺部腫瘤病灶出現了空洞樣改變，這可能與血管靶向藥物導致瘤體中心性壞死有關。

安羅替尼的不良反應及不良反應處理與其他化療藥物有不同之處。本研究中，病人的常見不良反應主要有高血壓、手足綜合征、疲勞乏力、咯血等。3級及3級以上不良反應為高血壓、手足綜合征、大咯血。其中高血壓是VEGF通路抑制劑常見的不良反應，其引起高血壓的機制有可能為：(1)抑制一氧化氮合成，抑制血管擴張；(2)內皮素-1增加，引起血管收縮；(3)毛細血管稀疏；(4)活性氧增多，使內皮細胞受損[9]。前期臨床研究提示，安羅替尼治療中病人高血壓的發生率較高[10]，因此本研究中，每位病人在安羅替尼用藥期間每天監測血壓，及時加用降壓藥。有高血壓病史的病人，在服藥前需先用降壓藥控制血壓。

手足綜合征是手掌、足底感覺遲鈍或肢端變紅，有明顯不適、腫脹、麻刺感。建議病人在用藥期間避免手掌、足底的機械性損傷和摩擦，穿著寬松透氣的鞋子、全棉手套和襪子，手足保濕，減輕壓力和摩擦，避免跳躍、慢跑，避免接觸熱水。

血管靶向藥物有引起出血的潛在風險，可能與抑制VEGF介導的血管內皮修復、腫瘤侵犯血管、中央型腫瘤臨近大血管、肺內瘤體出現空洞樣改變有關。在臨床藥物的使用中應注意病人的生命體征，避免出現大咯血。如出現2級咯血，需要暫停使用安羅替尼，2周內恢復至<2級，減量使用；如出現3級及3級以上咯血，需終止使用安羅替尼。

總之，本研究應用安羅替尼治療EGFR野生型老年晚期NSCLC病人有較好的臨床療效，中位PFS、ORR、疾病控制率較高，最常見的不良反應為高血壓，與文獻報道相符。3級及3級以上不良反應發生率較低，大部分病人均可耐受。且安羅替尼的不良反應在臨床嚴密監測下，對癥治療和減量后，基本可控。但本研究的樣本量較少且沒有隨機對照研究，有待臨床進一步研究，以明確安羅替尼在老年病人中的一線應用。