低分子肝素治療APS相關復發性流產研究進展

天津醫科大學寶坻臨床學院（301800）蘭淑海 唐淑穩

天津醫科大學護理學院（300070）董勝雯

復發性流產(RSA)一般指反復自然流產的發生在三次或三次以上的連續懷孕胎兒存活前流產[1][2]?？沽字C合征是獲得性易栓癥疾病中最常見的以RSA、死產、早產和血清抗磷脂抗體為特征的一組疾病，也是免疫相關性RSA中最常見的類型。有關APL與RSA的相關性越來越受到產科界的重視。對于如何治療APL引起的RSA，國內外提出了諸多推薦意見，建議在預防血栓形成的同時對宮內發育狀態進行監測，預防再次流產或產科并發癥。目前對此類患者的治療方案存在很大爭議，但孕期低分子肝素抗凝治療仍是首選。本文就APS相關RSA的發病機制和低分子肝素治療的進展進行綜述。

1 抗磷脂綜合征的診斷

APS診斷標準[3]，患者同時符合至少1項臨床指標和1項實驗室指標：①血管栓塞：任何組織或器官的動脈、靜脈或小血管血栓形成一次以上。②產科不良結局：妊娠≥10周發生形態正常、無法解釋的胎兒死亡≥1例；妊娠34周前因早發性子癇前期或胎盤功能障礙引起的形態正常新生兒早產≥1例；妊娠10周前無法解釋的自然流產≥3次。實驗室標準包括：①至少兩次紅斑狼瘡抗凝血陽性，間隔12周以上。②中/高滴度IgG/IgM型ACL至少檢測兩次，間隔12周以上。③IgG/IgM anti -macropha2 -gp-1抗體至少檢測兩次，間隔12周以上。

2 抗磷脂綜合征相關復發性流產的發病機制

胎盤內部絨毛血管發生纖維蛋白沉積、管壁增厚，管腔阻塞，且上述改變隨孕齡的增加而加重[4]。但APS患者相關RSA的發病機制尚未完全明確。主要有下列幾種說法：APL可通過胎盤高凝狀態、血栓栓塞導致胚胎或胎兒流產，其機制如下：①抗體作用于血管內皮細胞膜磷脂，導致花生四烯酸代謝產物失調，血小板凝集。②抗體與血小板膜磷脂結合，激活血小板。③抗體抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S以及β2-GP-1抗凝途徑，導致高凝狀態。④激活補體，組織受損，組織因子釋出；細胞滋養細胞侵蝕能力下降，最終導致滋養細胞受損、凋亡、胚胎著床失敗[5]。此外，據報道，APL還能夠破壞滋養細胞和內皮細胞單層上的抗凝膜聯蛋白A5的屏障，導致胎兒損失[6]。

3 低分子肝素的治療

3.1 低分子肝素的作用機制 抗磷脂綜合征相關復發性流產，血栓形成于胎盤微循環時，在胎盤組織的小血管中可能出現微血栓。低分子肝素的作用機制可能如下[7]：①促進溶栓，刺激內皮細胞釋放內源性肝素物質，達到抗血栓作用，提高血漿纖溶酶原激活劑的濃度。②分子量較小，不易被血小板因子中和。③低分子肝素激活血管緊張素和血管活性物質，增加血液灌流。低分子肝素還可對滋養細胞凋亡途徑進行抑制，可以阻斷抗磷脂抗體與滋養層細胞結合的能力，對滋養細胞增殖發揮調節和促進作用，有利于保護胎兒正常生長[8]。

3.2 低分子肝素治療抗磷脂綜合征相關復發性流產 目前APS的治療主要包括抗血栓和抗凝治療[9]。用藥時間可從孕早期確診宮內妊娠開始，持續至整個孕期，在終止妊娠前24h停止使用；LDA于孕前開始使用，推薦劑量為50～75mg/d，治療過程中需監測血小板計數、凝血功能及纖溶指標。也有人提出，對于有產科APS的婦女，建議一旦確認懷孕，使用預防性LMWH聯合阿司匹林81mg/d[10][11]。對于非典型產科APS患者，如果嚴密監測胎兒發育，連續3次復查APL試驗陰性，可考慮個體化抗凝治療[12][13][14]。

近年來，越來越多的證據表明，APS相關RSA既是血栓性疾病，又是免疫性炎癥性疾病。因此有研究顯示，建議此類患者再妊娠時給予強效抗炎（強的松）和強化抗凝（LMWH）的方案，顯示APS相關RSA的預后是必要[15]。建議從確診妊娠到產后6周進行藥物治療[16]。

3.3 低分子肝素治療的管理 LWMH由普通肝素經化學方法或酶學方法解聚而成，LWMH與UFH的生物學活性相似，但其對FXa因子作用強，對血小板的刺激作用減少，引起出血、血小板減少及妊娠期骨質疏松的風險降低，LWMH更具優越性[5]。

妊娠期低分子肝素的監測主要關注低分子肝素引起的出血事件、凝血功能和肝腎功能損害。特別是對于高、低體重，腎功能不全，有出血傾向的患者，常規劑量低分子肝素的應用可能因劑量不足而影響療效，或較大劑量可能增加出血風險。密切觀察患者在用藥過程中是否有鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血；定期檢查凝血功能，至少每2～4周檢查一次。建議監測Xa抗凝因子的活性，根據Xa抗凝因子的活性調整低分子肝素的劑量[17]。

3.4 低分子肝素治療的爭議 隨著低分子肝素濃度的升高，滋養細胞的增殖和遷移能力下降。低分子肝素濃度的升高不增加促腎上腺皮質激素的分泌[18]。也有專家提出，低分子肝素或阿司匹林預防復發性流產或妊娠丟失，效果不肯定，且會增加妊娠的副反應[19]。還有一些研究指出復發性流產患者即使母體存在遺傳性血栓傾向，在隨后的妊娠中預防性應用LMWH沒有收到效果[20]。

4 小結

抗磷脂綜合征相關RSA患者，給予系統的低分子肝素治療，療效顯著，但須監測胎兒發育情況，低分子肝素不通過胎盤，孕期應用安全。但對于不同APL水平的患者，低分子肝素的劑量、治療開始的時間及持續的時間應選擇個體化方案。在未來的研究與臨床中，開展更多嚴謹設計的大樣本雙盲隨機對照多中心實驗，進一步改善患者不良妊娠結局。