贗復體輔助術后近距離放射治療對腭部腺源性惡性腫瘤的作用*

楊文麗 關源東 賈文東 甘 抗 韓新光

腭部是頭頸部腺源性腫瘤的好發部位之一，主要采用手術聯合放療的綜合性治療方案，術后放療在防治術后復發及淋巴結轉移中發揮重要的作用［1］。近距離放射治療對頜面部惡性腫瘤的控制和減少復發都取得了滿意的效果［2，3］。但由于腭部軟組織菲薄，緊貼骨面及鼻腔等解剖形態及組織結構，放射性粒子組織間植入存在一定的困難；同時，腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能，對患者的生活質量存在顯著影響［4］。贗復體輔助術后近距離放射治療在修復缺損的同時，可有效防治惡性腫瘤的復發和轉移［5，6］。但贗復體輔助近距離放射治療與常規放射治療對腭部惡性腫瘤術后的對比研究較少。本文回顧性研究鄭州大學第一附屬醫院口腔科腭部惡性腫瘤手術后患者，評價贗復體輔助術后近距離放射治療對腭部腺源性惡性腫瘤的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1.對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月至2016年7月鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外科收治的167例腭部腺源性惡性腫瘤患者為研究對象，其中男73例，女94例，年齡27～65歲（41.7±7.3）歲。依據大唾液腺癌的TNM分類分期（UICC，2011）標準進行病理學分期［7］，臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期病變。所有患者行局部擴大切除或上頜骨次全切除術，手術范圍與腫瘤的范圍、腫瘤與周圍組織的關系及組織學分型相關。納入標準：①患者均經病理學檢查確診，腫瘤原發于腭部；②患者均已接受手術治療并接受術后放療；③患者卡氏（KPS）評分≥70分；④患者均自愿參與本研究并簽署知情同意協議，研究符合醫學倫理學原則。排除標準：①合并其他良惡性腫瘤的患者；②術后存在嚴重的并發癥，或確認有遠處轉移的患者；③合并有精神神經系統疾病，無法配合完成治療的患者；④一般情況較差，合并有嚴重的呼吸、循環、消化功能異常的患者。

1.2 材料和設備 放射性粒子源：上海欣科公司生產的125I粒子（國藥準字號：20041350)，直徑（0.8±0.05)mm，長度（4.5±0.5)mm，平均能量（27.4-35.5)kV，半衰期59.6d，組織穿透力1.7cm；直線加速器（瓦里安，美國)。

1.3 分組及治療方法 術后按治療方法不同分為2組，常規放射治療組（對照組）和贗復體包埋粒子近距離放射治療組（實驗組）。為了減少偏移和混雜變量的影響，從性別、年齡、KPS評分和腫瘤分期進行傾向性評分，1：1匹配，納入分析的兩組例數分別為48例，兩組患者各臨床特征差異無統計學意義見表1。對照組術后2周接受常規外放射治療。方法如下：患者固定在治療體位后進行CT定位掃描，在CT定位圖上采用目測法勾畫靶區后進行局部放療。高危區域給予62～66Gy劑量放射，淋巴引流區及預防照射區給予56～60Gy劑量放射，放療時間2～3周。放射治療后3個月，患者制作永久贗復體。觀察組48例接受贗復體包埋放射性粒子近距離放射治療，術后2周待患者傷口基本痊愈，根據患者局部骨缺損及治療計劃的劑量要求為患者制作贗復體。流程如下：采用個別托盤印模法制取上頜印模，灌注硬石膏模型。贗復體的設計參考上頜骨缺損設計原則，以卡環固位為主，分散分布，便于穩定。贗復體為塑料基托，組織面厚約1.5～2mm，磨光面用塑料包埋鉛板（見圖1），以減少對周圍正常組織的放射損傷。贗復體由同一名技師制作完成，并交由患者試戴，要求完全就位，有良好的固位和穩定?；颊呓邮蹸T定位掃描，處方劑量60Gy，按照術后靶區照射劑量達到90～100Gy計算放射劑量，要求腫瘤靶區域體積位于90%劑量曲線內。根據計算好的劑量及放療方案將125I放射粒子埋入贗復體內并用樹脂封閉固定，見圖2。要求患者24h 佩戴贗復體，佩戴6-8月。放療結束后更換永久贗復體。

圖1 贗復體拋光面圖

圖2 贗復體包埋放射粒子植入實施圖

表1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別、年齡、腫瘤分期及術前患者KPS評分均無統計學差異（P＞0.05），

1.4 臨床療效及不良反應評價 所有患者出院后均6月進行一次訪視，訪視終點為2019年10月或患者死亡，記錄患者腫瘤復發、轉移等進展情況。放療術后不良反應參照美國腫瘤放射治療組和歐洲癌癥研究與治療組織（Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）放射損傷分級標準對放射治療的不良反應進行評價。

1.5 贗復體評價及語音清晰度測試 隨訪期間記錄贗復體的位置及穩定性。所有患者均于外科術后2周、1月、6月及1年復診時進行語音清晰度測試［8］。在安靜放松的環境下，錄音時患者口距麥克風10cm，患者端坐按照順序朗讀漢語語音清晰度測試表并進行錄音。5名以普通話為日常語言的判聽者對錄音材料進行判聽，將記錄結果與標準字表進行比對，計算清晰度，并求出清晰度的平均值。清晰度=（念對字總數/字表字總字數）*100%。

1.6 統計分析 采用SPSS 20.0進行統計學處理。服從正態分布的計量資料用Xˉ±s表示，兩組患者年齡、KPS評分及語音清晰度比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較應用X2檢驗。兩組患者腫瘤分期和放療不良反應比較采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間生存率和局部控制率比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 生存分析 至隨訪結束，對照組和觀察組死亡人數分別是12人、9人，失訪人數分別是2人、3人。兩組患者的生存曲線見圖2。對照組和觀察組3年生存率分別為87.27%、83.05%，差異無統計學意義（X2=0.345，P=0.557）。

圖3 兩組患者的生存曲線

2.2 局部控制率比較 隨訪結束，觀察組9例局部復發，復發時間5.2～49.3個月，中位復發時間20.1個月；3例淋巴結轉移，3例肺轉移（見圖4），1例骨轉移。對照組15例局部復發，復發時間6.3～48.2個月，中位復發時間18.7個月；5例淋巴結轉移，3例遠處肺轉移。對照組和觀察組3年局部控制率分別為85.21%、72.62%，差異有統計學意義（X2=4.084，P=0.043）。

圖4 腺樣囊腺癌患者術后10個月出現肺轉移CT圖像（箭頭示轉移灶）

2.3 兩組患者不良反應的發生情況比較 觀察組出現的主要不良反應為與贗復體接觸的粘膜局部充血和輕微疼痛，患者保持術區清潔及對癥處理后癥狀消失，未出現嚴重影響患者生命質量的3級及以上的急性和晚期放射損傷，放療不良反應少。兩組患者放療術后常見不良反應見表2，對照組放療后不良反應明顯高于觀察組，差異有統計學意義。

表2 兩組患者放射治療后不良反應發生情況比較

2.4 語音清晰度比較 觀察組術后贗復體輔助近距離放療期間，所有放射性粒子未見移位和脫落。患者戴用贗復體后鼻音明顯減輕，進食時少量鼻腔漏水，放療期間贗復體固位及封閉性有所降低，兩組患者術后語音清晰度的比較見表3。兩組患者術后2周，即放療前兩組患者語音清晰度的差異無統計學意義。兩組患者佩戴贗復體前后，即觀察組術后1月與術后2周相比（t=32.14， P=0.000），及對照組術后6月與術后1月相比（t=38.32， P=0.000）語音清晰度明顯增加，差異有統計學意義。術后1年兩組患者戴永久贗復體，觀察組患者語音清晰度明顯高于對照組（t=5.803, P=0.017）。觀察組患者更換永久贗復體后，語音清晰度明顯提升（t=3.029, P=0.031）。

表3 兩組患者治療前后語音清晰度比較%

3.討論

腭部腺源性惡性腫瘤有較強的浸潤性，尤其是腺樣囊性癌易侵犯神經并沿神經擴散，可沿腭大神經擴散至顱底。腭部惡性腫瘤一般以手術切除為主，應連同腭骨及牙槽骨在內的病灶切除，對于較大的腫瘤應行上頜骨次全切除或全切除術。由于術前影像學或術中冰凍病理檢查難以準確判斷其浸潤程度，單純手術效果不佳。術后放療能有效改善患者預后，延長生存期［9］，目前手術聯合術后放療是腭部惡性腫瘤的首選治療方案［10,11］。腫瘤接受照射劑量的多少是放療療效的重要影響因素。依據腫瘤的病理學特點，腭部惡性腫瘤照射野需包括顱底區，但由于解剖結構特殊，毗鄰口底、眼眶等重要器官的限制，傳統外放射治療腫瘤靶區劑量難以達到處方計量，使其在腭部腫瘤的應用受到限制。Rodin［12］等對不同方案治療頭頸部復發性腫瘤進行Meta分析，結果表明手術治療是頜面部頭頸部復發性腫瘤的主要方法，但手術聯合術后放療可提高患者生存率和局部控制率；同時認為組織間放射性粒子植入近距離放射治療與常規外放射治療相比，可有效降低術后并發癥和復發率。

125I放射性粒子持續放射低劑量r射線，有效殺傷距離短，對靶區高輻射劑量，對周圍組織輻射劑量較低，具有創傷小、高選擇性、不良反應較輕等優點［2,13］。李聰［13］等研究手術聯合125I放射粒子治療口腔頜面部腺樣囊性癌的療效，并分析相關預后因素，結果表明術后125I放射性粒子植入可有效提高口腔頜面部腺樣囊性癌的局部控制率、無癌生存率和總生存率。由于腭部組織的特殊性，上腭部腫瘤及黏膜的深部多為骨組織，軟組織相對較少，組織間放射性粒子植入難以實施、存在植入數量和劑量不足的問題；同時腫瘤切除術后，患者也存在發音、咀嚼等方面的障礙，生活質量較低［4］。王興［5］等利用贗復體輔助術后近距離放射治療頜骨惡性腫瘤，結果表明贗復體修復技術可以有效修復手術導致的頜骨組織缺損，并輔助近距離放療防治惡性腫瘤的復發和轉移。本研究結果表明觀察組3年局部控制率高于對照組，說明贗復體輔助近距離放療能提高局部控制率，減少腫瘤的復發。其原因是贗復體包埋放射性粒子在病灶內部持續不斷的照射術區，在一定程度上克服了乏氧細胞放射抗拒性。相比于傳統外放療，放射性粒子隨著時間的增加，逐漸積累的粒子放射劑量可以成倍提高靶區內劑量，加強了對腫瘤的殺傷效應。然而，有9例復發，3例淋巴結轉移，4例遠處轉移，分析原因除與腫瘤及患者自身特點相關外，還可能與贗復體放射性粒子的穿透力不足、靶區范圍不夠及靶區邊緣劑量較低相關［6,14］。兩組放療后不良反應比較，觀察組患者放療不良反應明顯低于對照組。對照組為常規外放療，更易導致皮膚和腺體損傷，出現放射性皮炎、口干及放射性骨壞死等癥狀［15］。觀察組贗復體輔助近距離放射治療增強了局部放射劑量，而周圍組織劑量相對較低，減少其對周圍組織的放射損傷。

腫瘤病人傳統治療效果往往根據總的生存率和局部復發率做出評價，然而目前生活質量的高低也越來越多的成為一個評價參數，并成為選擇治療方案時的一項重要考慮指標［16］。腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能，給患者帶來較大的生理和心理負擔，嚴重影響其生活質量［17,18］。贗復體能較好的解決以上問題，改善患者心理狀態，提高了患者生活質量［19,20］。本研究結果表明兩組患者戴贗復體后語音清晰度均明顯提高，這是贗復體能在一定程度上恢復頜骨缺損，封閉相通的口鼻腔，從而改善語音功能的緣故。這與孫靜［20］等研究結果相同，孫靜等評價贗復體修復上頜骨缺損的語音效果，結果表明贗復體可顯著降低上頜骨缺損患者的過高鼻音程度，改善患者語音清晰度。對照組常規外放射治療結束3個月才能進行贗復體修復, 而觀察組外科手術后2周即戴入贗復體包埋放射性粒子進行修復，既起到近距離放療作用，又能夠恢復患者的語言和吞咽功能，術后早期有較高的生活質量。同時本研究結果表明觀察組和對照組戴永久贗復體后，觀察組患者語言清晰度明顯高于對照組，這與觀察組早期戴入贗復體，能減少術后瘢痕，及早恢復語言功能有關［21］。本研究結果也顯示觀察組更換永久贗復體后語音清晰度更高，說明包埋放射性粒子的贗復體由于周圍軟組織的瘢痕、增生或攣縮而出現封閉性降低，漏氣等情況，提示贗復體近距離放療結束后應及時更換永久贗復體，以獲得更好的語言清晰度。綜上說述，對于腭部惡性腫瘤，贗復體包埋放射性粒子輔助術后放療可有效控制局部復發率，減少術后不良反應，并促進語言功能恢復。但對于高度惡性的腺源性腫瘤，仍需考慮其發生局部復發及遠處轉移的可能性，聯合組織間粒子植入和術后化療、生物治療等也十分必要。本研究隨訪時間短，遠期療效及生存率有待于延長觀察時間來進一步驗證。