僵人綜合征2例報道及文獻復習

丁楚涵 王玉

摘要：僵人綜合征是一種罕見的中樞神經系統疾病，目前國際上尚無統一的診治標準。通過2例僵人綜合征患者的病例報告及文獻復習，結合肌電圖及抗體檢測，對其臨床表現、鑒別診斷及治療方法進行歸納，以提高臨床醫生對該病的認識，改善患者預后。

關鍵詞：僵人綜合征;谷氨酸脫羧酶抗體;肌電圖;苯二氮卓類;病例報告;文獻復習

【中圖分類號】R741 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--02

0 引言

僵人綜合征（stiff person syndrome，SPS）是一種罕見的神經系統疾病，也是抗谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase，GAD）相關神經免疫病中最多見的一種[1]，該病起病隱匿，且極易誤診，主要以中軸肌或四肢近端肌肉為主的肌肉僵硬、痛性痙攣為特點，肌電圖示靜息狀態下部分受累肌肉可見持續性運動單位電位（continuous motor unit activity ，CMUA）發放。現將我院收治確診的2例SPS報告如下，以提高臨床醫生對SPS的診治能力。

1 臨床資料

1.1一般資料

患者女性，39歲，因“進行性四肢僵硬伴行走困難2年余”于2021年5月入院?；颊?年余前出現左腳陣發性隱痛，行走時明顯，休息后可好轉。3個月后出現左下肢行走困難、左上肢抬舉困難，伴視物重影。上述癥狀反復出現、逐漸加重，2年后四肢僵硬、難以自由行走，偶伴四肢不自主肌肉痙攣、發音顫抖伴言語欠流利。患者訴精神緊張時，如上臺演講前，上述癥狀明顯加重;曾在正常行走時，全身突發僵硬如雕塑般向前跌倒，被人扶起后仍無法站穩，感覺“有力使不出”?；颊唛L期在外院診治，考慮為“情緒障礙性疾病”，予以改善情緒治療未好轉，后求治我院?；颊呒卓翰∈?0余年，口服甲巰咪唑片15 mg，1次/天;鹽酸普萘洛爾片10 mg，3次/天。

入院查體：輪椅推入病房，言語欠流利，四肢肌張力增高，四肢肌力IV級，雙上肢腱反射對稱亢進，雙下肢腱反射正常。

輔助檢查：甲功及甲狀腺抗體檢查TSH 0.004 mIU/L，TT3 6.60 pmol/L，TGAb 1101.0 IU/mL， TPOAb >600.0 IU/mL， TRAb 35.71 IU/L;腦脊液常規、生化正常，細胞免疫熒光法測血清及腦脊液GAD65抗體IgG均為陽性1：1000+。甲狀腺CT平掃及B超均示雙側甲狀腺彌漫性增大。頭、頸胸腰椎MRI平掃示L4/5椎間盤膨出，L5/S1椎間盤突出。肌電圖示雙側胸椎旁肌、腰椎旁肌、腹直肌、左側股直肌、股二頭肌及腓腸肌靜息狀態可見CMUA發放;雙側舌肌部分神經源性改變之電生理表現;左側腓總神經運動波幅較對側衰減。

入院后予口服氯硝西泮片改善癥狀，逐漸調整至早晨0.5 mg，下午0.5 mg，晚1 mg，自訴肢體僵硬感有所好轉，查體肌張力減低;輔以巴氯芬片10mg，3次/天，因效果欠佳停用。確診SPS后，應用免疫治療方案為免疫球蛋白序貫聯合甲潑尼龍沖擊法，免疫球蛋白劑量按0.4 g/kg/天，總計20 g/天×5天，后繼續甲潑尼龍治療，開始為500 mg/天×5天，后減至250 mg/天×3天，再減至120 mg/天×3天，再減至60mg/d×3天，最后改口服醋酸潑尼松片60 mg/天，囑每周減量1片，4周后于我科門診復診。接受免疫治療期間，患者肢體僵硬、言語欠流利等癥狀明顯改善，但在激素沖擊時發現餐后血糖升高，最高達12.2mmol/L，予阿卡波糖片50 mg，3次/天口服，控制良好?？紤]患者甲亢問題，內分泌科會診后建議繼續使用原治療方案。出院后患者定期隨診，自覺癥狀較出院時有明顯好轉。出院4月余復查血清抗GAD65抗體IgG仍為陽性1：1000+，考慮激素治療效果不佳，現予激素緩慢減量治療，擬加用免疫抑制劑。

1.2研究對象

患者女性，53歲，因“腰部肌肉僵硬10年余”于2021年9月入院?；颊?0年余前受涼后偶感腰部疼痛，晨起自覺腰部酸脹;7年余前腰部受涼后自覺斷裂樣疼痛及僵硬，伴出汗、呼吸困難等，上述癥狀反復發作。多年來就診于多家醫院，診斷不能明確，予針灸、口服乙哌立松等藥療效不佳?；颊?020年10月首次就診我科門診，考慮神經痛待查，先后加用氯硝西泮、丙戊酸鈉、加巴噴丁等，腰痛稍緩解，后患者要求入院診治?；颊呒韧遵帮L病史約40年，訴體檢發現缺鐵性貧血。

入院查體：軀干部肌肉肌張力增高，四肢肌力及肌張力正常，雙側椎旁壓痛（+）、壓痛（-），余大致正常。

輔助檢查：血常規示WBC 2.53×109/L，RBC 3.52×1012/L，Hb 69.0 g/L，HCT 24.40%;甲功檢查TSH 4.478 mIU/L;ANA陽性，核均質型1：100;蛋白免疫印跡法測副腫瘤抗體譜示血清抗GAD65抗體IgG陽性78 AU（參考范圍，陽性>10 AU）;因患者腰椎椎體側彎畸形，嘗試腰穿失敗，未取腦脊液化驗。頭及腰椎MRI平掃示L5椎體稍向前滑脫（I°），L4/5椎間盤膨出。婦科B超示左附件區卵巢內掃及21*19 mm無回聲區，婦科會診考慮生理性囊腫可能性大。肌電圖示雙側胸椎旁肌、腰椎旁肌及腹直肌靜息狀態可見CMUA發放。

入院后予氯硝西泮片早0.5 mg，晚 2mg緩解疼痛，輔以丙戊酸鈉緩釋片500 mg，1次/天;加巴噴丁膠囊0.1 g，3次/天;確診SPS后應用免疫球蛋白22.5 g/天×5天，后患者自覺腰部僵硬及疼痛好轉。出院后2月余隨訪癥狀未明顯加重，僅在突然起身活動時有腰痛發作。

2. 討論

2例患者均為女性，中年起病，且患有自身免疫性疾病，如例1合并甲亢，例2合并白癜風。2例患者首發癥狀不同，病變累及肌肉部位不同，但均表現為受累部位的肌肉僵硬及痛性痙攣，且癥狀可在情緒緊張、觸碰等刺激下加重，肌電圖均示靜息狀態下受累肌肉持續發放的運動單位電位（motor unit potential，MUP）。2例患者病程較長，都曾被誤診為其他疾病，入院后據臨床表現、肌電圖特征表現、抗GAD65抗體檢測等檢查以及苯二氮卓類藥物和免疫治療有效，最終確診SPS。

SPS為罕見的神經系統疾病，國外流行病學統計推測患病率為每百萬人1-2例，高發年齡為20-50歲，女性患者患病率為男性的2-3倍[2]。典型SPS特征為進行性肌肉強直伴陣發性的痛性痙攣，主要累及軀干中軸部肌肉及四肢近端肢體。本病可因主動肌和拮抗肌同時持續收縮影響步態、姿勢、平衡，部分患者最終出現呼吸困難[3]?；颊呖捎衅渌窠浵到y異常表現，如眼球運動障礙、共濟失調步態等，還常有抑郁、焦慮、酗酒、特定恐懼癥等[4-5]表現?；颊呖梢蚯榫w緊張、驚嚇、被動活動、外界刺激而誘發肌肉痙攣、肌強直等過度反應，因此易被誤診為精神疾病或功能性疾病。

SPS的發病機制迄今未明，目前考慮與自身免疫、人類白細胞抗原有關的遺傳學[6]、與胰島素原特異性CD4+T細胞相關的病毒感染[7]等方面有關?，F多認為與自身免疫有關。1988年，1名僵人綜合征合并糖尿病及癲癇患者的血清中首度發現存在抗GAD抗體[8]。GAD是抑制性神經遞質（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成的限速酶，主要存在于GABA能神經元，也位于胰島β細胞等處?？笹AD抗體結合GAD后會阻礙GABA釋放，GABA的水平下降導致神經元持續激動[9]，進而出現SPS等相應臨床表現。SPS常合并其他自身免疫病，如1型糖尿病、甲狀腺疾病、白癜風、系統性紅斑狼瘡[2]等。

本病尚無公認的診斷標準或指南，以2015年Baizabal-Carvallo等[2]和2020年Graus F等[10]提出的診斷標準較常用。需要注意檢出抗GAD抗體陽性為非必要診斷條件。

SPS早期診斷困難，需與以下疾病鑒別：神經性肌強直[12]，或稱Isaacs綜合征，可出現受累肌肉僵、痙攣等，典型肌電圖為突出持續的運動單位放電，可有纖顫、束顫電位，和SPS都可在放松狀態下呈CMUA，但安定無效，抗癲癇藥物效果好，可通過肌電圖及應用安定效果以鑒別;先天性肌強直[13]：基因突變引起，可在兒童期發病，重復敲擊肌肉可誘發肌強直，美西律有效，可通過肌電圖和基因檢測等鑒別;帕金森病[14]：神經系統變性疾病，與SPS類似特征為肌強直、姿勢平衡障礙等，合并脊柱畸形發生率高，但多為腰椎后凸畸形，與SPS常為前凸畸形相反;帕金森病對多巴胺能藥物治療敏感而對安定、免疫治療無反應，可通過查體、肌電圖、藥物反應等以鑒別。此外還需與破傷風、強直性肌營養不良、遺傳性痙攣性截癱、多發性硬化、脊髓疾病、強直性脊柱炎、軀體化障礙、癔癥等鑒別。

SPS的治療目前尚無指南或專家共識，現多將其歸類于神經免疫性疾病，《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[15]中指出，抗GAD抗體相關神經免疫綜合征的治療包括免疫治療、對癥治療、支持治療、康復治療，及若合并腫瘤則行抗腫瘤治療。一線免疫治療包括糖皮質激素沖擊、免疫球蛋白和血漿置換;二線免疫治療藥物如利妥昔單抗和靜脈用環磷酰胺，一般在一線治療效果不佳后使用;長程免疫治療多用于復發病例，采用藥物如嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等。SPS的對癥治療主要包括苯二氮卓類藥物和巴氯芬，在機制上均屬于GABA能激動劑，可有效改善患者臨床癥狀[16]。該病預后情況不定，多取決于初始臨床癥狀。但盡管結合多種療法，許多患者仍遺留癥狀或最終致殘。

綜上，SPS主要依據臨床特征、肌電圖特點、GAD抗體檢測、苯二氮卓類藥物及免疫治療有效，并排除其他疾病以診斷。SPS極其罕見，易被臨床醫生誤診、漏診，且致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。故臨床醫生需要加強對本病的認識，進而爭取早期診斷和盡早干預治療，對降低致殘率及改善患者的生活質量有重要意義。

參考文獻：

[1] Kuo Y C， Lin C H.Clinical spectrum of glutamic acid decarboxylase antibodies in a Taiwanese population[J]. European Journal of Neurology，2019， 26 （11）.

[2] Baizabal-Carvallo J F， Jankovic J.Stiff-person syndrome： insights into a complex autoimmune disorder[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015， 86 （8）： 840-8.

[3] Eugenia M-H.Clinical and Immunologic Investigations in Patients With Stiff-Person Spectrum Disorder[J]. JAMA neurology，2016， 73 （6）： 714-20.

[4] Tinsley JA， Barth EM， Black JL， et al. Psychiatric consultations in stiff-man syndrome[J]. The Journal of clinical psychiatry，1997， 58 （10）： 444-9.

[5] Henningsen P， Meinck HM. Specific phobia is a frequent non-motor feature in stiff man syndrome [J]. Journal of neurology， neurosurgery， and psychiatry， 2003， 74（4）： 462-5.

[6] Skorstad G， Hestvik AL， Vartdal F， et al. Cerebrospinal fluid T cell responses against glutamic acid decarboxylase 65 in patients with stiff person syndrome[J]. Journal of autoimmunity，2009， 32 （1）： 24-32.

[7] H?nninen A， Soilu-H?nninen M， Hampe CS， et al. Characterization of CD4+ T cells specific for glutamic acid decarboxylase （GAD65） and proinsulin in a patient with stiff-person syndrome but without type 1 diabetes[J]. Diabetes/metabolism research and reviews，2010， 26 （4）： 271-9.

[8] Solimena M， Folli F， Denis-Donini S， et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff-man syndrome， epilepsy， and type I diabetes mellitus[J]. The New England journal of medicine，1988， 318 （16）： 1012-20.

[9] Baizabal-Carvallo J F， Alonso-Juarez M.Cerebellar disease associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies：review[J]. Journal of Neural Transmission，2017.

[10] Graus F， Saiz A， Dalmau J.GAD antibodies in neurological disorders - insights and challenges[J]. Nat Rev Neurol，2020， 16 （7）： 353-365.

[11] 鐘欣靜， 張成， 鐘潔，等. 僵人綜合征11例臨床及電生理學特點分析[J]. 中國現代神經疾病雜志，2019， 19 （6）： 399-404.

[12] 安坤， 周文斌.神經性肌強直研究進展[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2013， 20 （4）： 281-284.

[13] Hahn C ， ?Salajegheh M K . Myotonic disorders： A review article[J]. Iranian Journal of Neurology， 2016， 15（1）：46-53.

[14] Doherty K M， Van De Warrenburg B P， Peralta M C， et al. Postural deformities in Parkinson's disease[J]. The Lancet Neurology，2011， 10 （6）： 538-549.

[15] 中華醫學會神經病學分會.中國自身免疫性腦炎診治專家共識[J]. 中華神經科雜志，2017， 50 （2）： 91-98.

[16] Abbatemarco J R， Willis M A， Wilson R G， et al. Case Series： Intrathecal Baclofen Therapy in Stiff-Person Syndrome[J]. Neuromodulation ： journal of the International Neuromodulation Society，2018， 21 （7）： 655-659.

作者簡介：丁楚涵，女，1996年5月，在讀碩士，安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，研究方向：神經病學

通訊作者*：王玉：男，安徽合肥，主任醫師，教授，博士生導師，安徽醫科大學第一附屬醫院高新院區神經內科，研究方向：神經病學