1例卡瑞利珠單抗致反應性毛細血管增生癥分析

程曉金 李小江

摘要：1例63歲晚期肝癌男性患者使用卡瑞利珠單抗3周期后出現反應性毛細血管增生癥（以下簡稱RCCEP），期間未使用其他藥物，查閱相關文獻考慮與卡瑞利珠單抗相關。

關鍵詞：卡瑞利珠單抗;反應性皮膚毛細血管增生癥;不良反應

【中圖分類號】R543 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--01

1 病例資料

患者男性，69歲，體重60kg，主因“間斷上腹部不適1年4月，乏力1周”入院，患者因上腹部不適于2019年4月就診于天津市第三中心醫院，查CT回報：肝左外葉占位伴囊壁異常強化結節，囊腺癌伴出血，肝內多發異常強化結節，肝S8段稍低密度結節--肝癌？轉移性病變？，遂住院行介入療法1次。后就診于天津醫科大學總醫院行PET-CT檢查，確診為肝惡性腫瘤，遂于2019年7月、10月于天津市第三中心醫院行介入療法。2019年10月起間斷后口服索拉非尼治療，2020年5月出現四肢末端圓形紅斑，考慮為靶向治療導致的手足綜合征而停藥?；颊哂?020年9月1日于天津中醫藥大學第一附屬醫院行卡瑞利珠單抗200mg靜脈滴注，d1，q21d，用藥后未見明顯不良反應，觀察病情穩定后出院。后分別于2020年9月22日、2020年10月13日行卡瑞利珠單抗輸注治療2周期。患者于2020年10月20日發現右側面頰部及左鎖骨下皮膚出現3個紫色珍珠樣增生物，大小不等，最大者約5×5mm，質軟，有蒂，黏膜表面無破潰，予消毒后紗布包扎，局部涂敷云南白藥處理。后病情未見好轉，增生物可見破潰出血，考慮為反應性毛細血管增生癥，未給予特殊處置，2周后增生物停止出血且逐漸縮小，復查CT，療效評價為SD，繼續原劑量給予卡瑞利珠單抗，增生物未再次出現。

使用卡瑞利珠單抗3周期后

2周后增生物自然消失

2 不良反應關聯性評價

本患者晚期肝細胞癌，EGFR、ALK 檢測基因突變陰性，使用卡瑞利珠單抗3周期后，患者右側面頰部及左鎖骨下皮膚出現3個紫紅色珍珠樣增生物，伴少量出血，患者復查CT，療效評價為SD，建議繼續以原劑量給予卡瑞利珠單抗。根據諾氏藥物不良反應評估量表，本例卡瑞利珠單抗導致RCCEP的評分為 8 分，很可能有關。

3 討論

3.1 RCCEP是卡瑞利珠單抗治療的常見不良反應

卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）是一種高選擇性、高親和力、人源化的抗PD-1 IgG4 單克隆抗體，目前廣泛用于霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小細胞肺癌、食管癌，且針對B細胞淋巴瘤、鼻咽癌、胃/胃食管交界處癌等開展了臨床試驗研究[1]。RCCEP是臨床應用PD-1/PD-L1單抗治療腫瘤時所誘發的皮膚免疫不良反應，在卡瑞利珠單抗單藥治療中發生率較高。RCCEP主要發生于體表皮膚，極少數情況下可能發生在其他部位如口腔粘膜、牙齦、眼結膜等。常表現為紅痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型，病變位于真皮網狀層，皮膚結節活檢可見毛細血管內皮細胞增大、增多，管腔內可見單個或多個紅細胞，或伴有間質纖維化[2]。曲文書等[3]對于17項卡瑞利珠的臨床研究進行了匯總分析，共納入2016例晚期癌癥患者，其中有1059例接受卡瑞利珠單藥治療，834例（ 78. 8%）發生了RCCEP ，大多數為 1-2級（824例，77.8%） 。2017年，王鋒等[4]首次報道卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌時發生RCCEP的情況，單藥組RCCEP的發生率為77. 1%（ 27/35） ，卡瑞利珠聯合阿帕替尼組和卡瑞利珠聯合FOLFOX4方案組的RCCEP發生率分別為33. 3%（2/6）和61.1%（11/18），提示單獨應用卡瑞利珠單抗時RCCEP的發生率較高，而聯合抗腫瘤血管生成藥或化療藥時RCCEP的發生率明顯降低。

除此之外，Guo Gui Sun[5]等納入了29例一線化療后使用卡瑞利珠單藥的晚期非小細胞肺癌患者，發現RCCEP患者的ORR高于未出現RCCEP的肺癌患者（60%比28.6%）。提示RCCEP 尚可作為一種臨床生物標志物，用來預測卡瑞利珠單抗的療效，其機制可能為RCCEP提示卡瑞利珠單抗激活機體免疫功能的程度呈正相關。

3.2 卡瑞利珠單抗引起RCCEP的發生機制

卡瑞利珠單抗引起RCCEP發生的確切機制至今仍不清楚，但是已知免疫機制與血管生成機制之間存在著密切的關聯性。有研究發現卡瑞利珠單抗可能通過激活HIF-1a/VEGF通路上調VEGF水平，并刺激下游信號通路ERK和p38MAPK，促進血管內皮生長[6]，提示VEGF的反饋性上調在毛細血管增生的發生過程中發揮重要作用;另一項研究[2]顯示RCCEP活檢組織中 VEGF-A明顯上調，病變組織毛細血管周圍出現大量CD4+T細胞、M2巨噬細胞，IL-4的表達水平升高，由此推測可能是由于PD1抑制劑阻斷免疫抑制通路導致免疫應激性血管反應，刺激 CD4+ Th2 細胞分泌 IL-4 和 GM-CSF，促進皮膚內常駐M0型巨噬細胞向M2型分化擴增，M2型巨噬細胞[7]可在缺氧的腫瘤微環境中分泌多種促血管生成因子及趨化因子，刺激皮膚毛細血管內皮細胞發生良性增生。這一推測解釋了卡瑞利珠單抗聯合抗腫瘤血管生成藥物明顯降低RCCEP發生率的原因。

3.3 RCCEP的治療

RCCEP往往具有自限性，多數在用藥一段時間后或停藥后可自行消退或者減輕。然而，臨床上有極少數患者可發生3級及以上RCCEP，從而導致免疫治療被迫中斷，不利于腫瘤疾病的控制。目前 RCCEP的治療手段較少，其分級及管理[8]如下：

4 總結

卡瑞利珠單抗是一種新型的抗 PD-1單抗，具有良好的抗腫瘤作用，但隨之而來的是新的不良反應的發生，RCCEP是臨床應用卡瑞利珠單抗治療腫瘤時所誘發的最常見的皮膚免疫不良反應，臨床相關報道較少，常規西醫治療手段較少，且效果一般，本文對1例使用卡瑞利珠單抗后出現RCCEP的晚期肝癌病例進行分析討論，以期為卡瑞利珠單抗導致的RCCEP治療提供參考。但由于本研究僅為個案報道，缺乏代表性，尚有待于進一步臨床及內在分子機制的基礎研究。

參考文獻：

[1] Markham A， Keam SJ. Camrelizumab： First Global Approval[J]. Drugs， 2019， 79（12）： 1355-1361. doi： 10.1007/ s40265-019-01167-0.

[2] WangF，QinSK，SunXC，etal.Reactive cutaneous capillary endothelialp roliferation in advanced hepatocellular Carcinoma patients treated with camrelizumab：data derived from a multicenter phase 2 trial[J].J Hematol Oncol，2020，13：47.

[3]曲文書，王鋒，秦叔逵，等.卡瑞利珠單抗引起反應性皮膚毛細血管增生癥的回顧性研究[C].2020 CSCO 年會論文集： 創新藥物專場，2020.

[4]王 鋒，秦叔逵，方維佳，等.抗PD-1 單抗 SHR-1210 治療原發性肝癌引發皮膚毛細血管增生癥的臨床病理報告[J].臨床腫瘤學雜志，2017，22（ 12） ： 1066-1072.

[5] Sun G G， Jia J H， Gao P， et al. 440 Activity and safety of camrelizumab， an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor， for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. 2020.

[6] Wu X， Zhang X， Shu P， et al. A39 reactive cutaneous capillary endothelial proliferation caused by camrelizumab （SHR-Journal of Thoracic Oncology， 2020， 15（2）： S25-S26.

[7]郭嘉欣，徐遠義.M2型巨噬細胞在腫瘤血管生成中的作用及研究進展[J].寧夏醫科大學學報，2020，42（09）：966-970.

[8]秦叔逵，馬軍，李進，王寶成，朱軍，周彩存，黃鏡，張力，曲文書，王鋒.卡瑞利珠單抗致反應性皮膚毛細血管增生癥臨床診治專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2020，25（09）：840-848.

作者簡介：程曉金，女，1995年9月，河北省邯鄲市，漢族，碩士研究生，天津中醫藥大學研究生院2019級中醫內科專業，研究方向：中醫腫瘤學