不同針灸療法治療急性痛風性關節炎的有效率和對血尿酸及疼痛影響的網狀Meta分析

張金煥，陳伊镕，蘭凱，胡梨雨，于海波

痛風是炎癥性關節炎的最常見形式，其由高尿酸血癥患者產生的尿酸單鈉結晶沉積在關節內或關節周圍引起［1］，而痛風性關節炎急性發作是痛風早期最開始的癥狀也是患者最主要的就診原因。美國醫師協會臨床指南指出，對于急性痛風性關節炎的患者強烈推薦糖皮質激素、非甾體類抗炎藥或秋水仙堿治療，而且指出應當盡早治療［2］，然而不幸的是這些藥物通常會導致嚴重的不良反應如胃腸道不良反應、慢性腎功能不全、免疫抑制［3］。于是，尋找更安全有效的方法成為人們關注的焦點，而針灸療法作為一種補充替代療法，在治療急性痛風性關節炎上療效肯定。黃達坤等［4］通過系統評價發現，在總有效率方面火針療法組明顯優于西藥組。劉暢等［5］通過系統評價發現，與口服西藥相比，針刺有更好的療效。張黃鑫等［6］通過系統評價發現，針刺聯合艾灸治療痛風性關節炎較單用西藥有更好的療效。黃云芳等［7］通過系統評價發現，放血療法治療痛風性關節炎療效明顯優于常規西醫。但在多種針灸療法中，何種針灸療法治療急性痛風性關節炎患者有較好的療效仍不清楚，這給臨床醫生帶來困擾和挑戰。為此，本研究就目前臨床常用的針灸療法運用網狀Meta分析，對不同針灸療法治療急性痛風性關節炎的臨床療效進行排序比較，遴選出最優的治療方案，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.1.2 研究對象 符合1977年美國風濕病協會診斷標準提出的診斷標準［8］、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］《中醫病癥診斷療效標準》［10］、2017年英國風濕病學會（BSR）痛風管理指南［11］等診斷急性痛風性關節炎的標準。患者年齡、性別、種族不限。

1.1.1.3 干預措施 干預組給予單獨電針、針刺、刺血、溫針灸或火針療法；對照組給予西藥治療或上述針灸療法的任意一種。另參照《2016中國痛風診療指南》［12］，常規口服西藥只限于非甾體類抗炎藥、糖皮質激素與秋水仙堿類三者，可組合使用。

1.1.1.4 結局指標 （1）臨床療效判斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］中痛風性關節炎相關標準。臨床痊愈：受累關節疼痛、紅腫消失，活動正常；有效：受累關節疼痛、紅腫減輕，活動基本正常；無效：受累關節疼痛、紅腫依然存在，較前無明顯變化。總有效率=（臨床痊愈人數+有效人數）/總人數×100%。（2）實驗室指標：血尿酸。（3）疼痛采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）進行評價。

1.1.2 排除標準 （1）非RCT或半RCT研究，如綜述、系統評價、病例報道、回顧性研究等；（2）非臨床研究，如動物、細胞實驗等；（3）針灸療法自身前后對照，比如頻率、手法等；（4）無本研究相關結局指標或無法提取有效數據；（5）研究對象合并腎臟病、心血管疾病等；（6）非單純針灸療法者，如合并其他針法、中藥、穴位注射等；（7）干預措施不符，如針刀、壯醫等；（8）重復發表。

1.2 檢 索 策 略 檢 索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）等數據庫中關于5種針灸療法（電針、針刺、刺血、溫針灸、火針）治療急性痛風性關節炎的RCT。根據相應數據庫的特點采用主題詞結合自由詞進行檢索，并且根據發表過的系統綜述追溯臨床研究，以避免遺漏。中文檢索詞為（針灸OR針刺OR電針OR溫針灸OR火針OR刺血OR毫針）AND（痛風OR急性痛風OR痛風性關節炎）AND（隨機OR隨機對照）；英文檢索詞為（“acupuncture”OR“electroacu-puncture”“fire needle”OR“warm acupuncture”OR“blood-pricking”）AND（“gouty arthritis”OR“acute gout”OR“gout”）AND（“randomized controlled trial”OR“controlled clinical trial”OR“randomized”）等，檢索時間為各數據庫建庫至2019-09-20。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者根據納入、排除標準，分開、獨立進行文獻篩選，并相互核對，如有不一致，加入第三名研究者共同討論解決。文獻篩選完成后，數據提取內容包括：第一作者、發表時間、病例數、患者年齡、干預措施、療程、結局指標、脫落及不良反應等。

1.4 質量評價 由兩名研究者按照Cochrane系統評價手冊5.1版推薦的Cochrane風險偏倚評估工具，對所納入的研究進行質量評價。Cochrane風險偏倚評估包括7個方面，分別為：隨機方法、對參與者和研究者施盲、評價者施盲、分配隱藏、結局的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源。每項以低偏倚風險（low risk）、高偏倚風險（high risk）和不確定（unclear）對納入的RCT進行偏倚評估［13］。如有不一致則討論解決。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行風險偏倚評價，在Stata 14.0軟件中運用“metan”命令對納入文獻進行直接比較，通過異質性檢驗，根據I2和P值判斷研究的異質性大小：I2≤50%，P≥0.05認為納入文獻無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2＞50%或P＜0.05則說明納入文獻有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析［14］。網狀Meta分析通過Stata 14.0軟件的“mvmeta”命令綜合直接比較和間接比較而得出干預措施之間的排序［15-16］，網狀證據圖的繪制運用Stata 14.0軟件“networkplot”命令實現［17］。評估二分類變量采用比值比（odd ratios，OR），評估連續性變量采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）和95%可信區間（credible intervals，CI），對于網狀Meta分析結果的不一致性檢驗，即對既有直接證據又有間接證據的研究形成的閉合環進行不一致性檢測，得出每個閉環內的不一致因子，看IF值是否接近0，95%CI包括0則說明存在不一致的可能性較小［15］；在Stata 14.0軟件中以曲線下面積（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA）實現干預措施結果等級排序，其中SUCRA是反映干預措施優劣可能性指標，其越接近100%，表示該干預措施的療效越好［18］。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢共獲得相關文獻1 093篇，去除重復文獻后剩余699篇文獻，經逐層篩選，最終納入23項RCT［19-41］，均為中文文獻，包括1 684例患者。文獻檢索流程結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與風險偏倚評價結果 納入的23項 RCT［19-41］，涉及火針療法 6 篇文獻［19-22，24-25］、刺血療法 5篇文獻［26-30］、電針和針刺比較 3篇文獻［31，36-37］、單純針刺與西藥比較5篇文獻［23，32-35］、溫針灸與西藥比較 4篇文獻［38-41］。22篇文獻［19-22，24-41］報道了總有效率，16 篇文獻［20-27，29，31-33，36，39-41］報道了血尿酸，6 篇文獻［20-22，25，30，32］報道了 VAS 評分。4 篇文獻［26-27，32，38］提出不良反應，均未退出，其中3篇文獻［26，32，38］屬于對照組患者。納入研究的基本特征詳見表1。在研究設計方面：7篇文獻［20，24-25，34，37-39］僅表明隨機分組，具體方法未知，因此選擇不清楚；1篇文獻［40］按接診日期單雙數分組，因此選擇高風險，1篇文獻［28］采用了抽簽方法隨機，其余14篇文獻［19，21-23，26-27，29-33，35-36，41］采用了隨機數字表法；2 篇文獻［26，30］給予了信封隱藏，其余未描述；2 篇文獻［25，33］表明脫落，但并未進行意向性分析，因此為高風險。納入研究風險偏倚評價結果見表2。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of studies selection

2.3 Meta分析直接比較結果

2.3.1 總有效率 共22篇文獻［19-22，24-41］報道了總有效率，Meta分析結果顯示，在提高總有效率方面，火針、刺血、針刺、溫針灸優于西藥，電針優于針刺，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3.2 血尿酸 共 16 篇文獻［20-27，29，31-33，36，39-41］報道了血尿酸，Meta分析結果顯示，火針、刺血、針刺、溫針灸比西藥更能有效降低血尿酸水平，差異均有統計學意義（P＜0.05）；電針與針刺比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.3.3 VAS 評分 共 6 篇文獻［20-22，25，30，32］報道了 VAS 評分，Meta分析結果顯示，火針比西藥更能有效降低VAS評分，差異有統計學意義（P＜0.05）；刺血和針刺與西藥比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 總有效率、血尿酸、VAS評分的證據網絡圖 總有效率、血尿酸、VAS評分3個結局指標均體現為以西藥為中心，形成的星形結構，均未形成三角形閉合環（見圖2）。

2.4.2 總有效率 共納入22篇文獻［19-22，24-41］，涉及6種治療措施，網狀Meta分析結果顯示，在提高總有效率方面，電針、溫針灸、火針均優于西藥，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表6）；療效排名根據累計SUCRA，面積越大，療效越佳，6種療法總有效率累計SUCRA排序依次為電針（94.5%）＞刺血（62.4%）＞火針（51.5%）＞溫針灸（49.9%）＞針刺（41.5%）＞西藥（20.0%）（見圖3）。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

表3 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎總有效率比較的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

2.4.3 血尿酸 共納入 16 篇文獻［20-27，29，31-33，36，39-41］，涉及6種治療措施，網狀Meta分析結果顯示，在降低血尿酸水平方面，電針、針刺優于西藥，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表7）；6種療法降低血尿酸水平的累計SUCRA排序依次為電針（94.1%）＞針刺（77.6%）＞刺血（42.9%）＞溫針灸（42.2%）＞火針（39.8%）＞西藥（3.4%）（見圖4）。

表4 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎血尿酸比較的Meta分析結果Table 4 Meta-analysis of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表2 納入研究的偏倚風險評價結果Table 2 Risk of bias of the included studies

表5 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎VAS評分的Meta分析結果Table 5 Meta-analysis of VAS reduction of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

圖2 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎網狀Meta分析證據網絡圖Figure 2 Evidence network plot of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表6 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎總有效率網狀Meta分析〔OR（95%CI）〕Table 6 Network meta-analysis of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

表7 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎血尿酸網狀meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 7 Network meta-analysis of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

2.4.4 VAS 評分 共納入 6 篇文獻［20-22，25，30，32］，涉及 4 種治療措施，網狀Meta分析結果顯示，在降低VAS評分方面，火針優于西藥，差異有統計學意義（P＜0.05，見表8）；4種療法的累計SUCRA排序依次為火針（91.9%）＞刺血（56.7%）＞針刺（29.3%）＞西藥（22.1%）（見圖5）。

2.4.5 小樣本效應評估 因22篇文獻均報告了總有效率，因此本研究以有效率為結局指標檢驗小樣本效應或發表偏倚，結果顯示漏斗圖中無明顯不對稱，有部分研究偏離回歸線較遠，提示本研究可能存在小樣本效應（見圖6）。

3 討論

本研究旨在比較不同針灸療法與西藥治療急性痛風性關節炎的療效，研究共納入23項RCT，涉及1 684例患者，網狀Meta分析結果顯示，在提高總有效率方面，電針、溫針灸、火針均優于西藥，在排序方面，電針最佳；在降低血尿酸水平方面，針刺和電針優于西藥組，電針最佳；在降低VAS評分方面，納入的治療措施僅4種（火針、刺血、針刺、西藥），結果顯示僅火針療效較佳；與直接比較結果無明顯差異。在安全性方面，4篇文獻［26-27，32，38］提及對照組胃腸道不良反應，1篇文獻［27］為干預組出現皮膚瘙癢，這與既往研究表明針灸療法整體不良反應發生率低且大多是暫時的相符［42］。而且為急性痛風性關節炎患者特別是對西藥有明顯不良反應的患者提供了一種治療選擇。

表8 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎VAS評分網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 8 Network meta-analysis of VAS of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

圖5 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎VAS評分SUCRA排序圖Figure 5 SUCRA of VAS of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

圖3 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎總有效率的SUCRA排序圖Figure 3 SUCRA of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

現代醫學治療急性痛風性關節炎多采用非甾類體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質激素等藥物，雖能及時控制癥狀、減緩發作，但長期使用不良反應較大.生物制劑雖不良反應較小，但治療成本高，現階段普及不易［43］。

圖6 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎總有效率比較-矯正漏斗圖Figure 6 Adjusted funnel plot of the overall efficacy of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

針灸療法作為一種補充替代療法，在治療急性痛風性關節炎方面，臨床療效較佳。LEE等［44］做了一項Meta分析表明，針灸療法與常用西藥治療相比在提高生活質量、降低血尿酸水平方面有明顯效果。本研究結果顯示，電針治療急性痛風關節炎比其他療法較有優勢。電針是用針刺入腧穴得氣后，在針上通以（感應）人體生物電的微量電流波，包括連續波和斷續波，以刺激穴位，治療疾病的一種療法。

事實上，電針療法治療急性痛風性關節炎的機制研究較為廣泛，這可能與其療效不錯相關。CHAI等［45］研究表明，電針產生的鎮痛效果與廣泛使用的非甾體類抗炎藥吲哚美辛相當，且電針對急性痛風性關節炎的鎮痛作用主要是通過外圍μ和κ-opioid受體介導的。ZHAO等［42］最近研究表明，電針或艾灸干預了ASIC3/P2X3和P2X7Rs信號傳導途徑，消除了急性和亞慢性炎癥條件下低pH值和三磷酸腺苷（ATP）誘導的疼痛，從而達到止痛的效果。還有多項研究發現，電針治療急性痛風性關節炎主要是下調白介素（IL）-1β、Nod樣受體蛋白3（NLRP3）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-8等炎性因子的表達，從而減輕炎癥損傷，達到良好的治療效果［46-49］。這些結果均證實，在治療急性痛風性關節炎時，電針可以作為一個潛在的補充治療選擇。另外因對于VAS評分結局指標的RCT數量限制，僅3種針灸療法描述了VAS評分，且顯示火針在降低VAS評分方面優于西藥，此與火針可降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子水平相關［50］。

圖4 不同針灸療法治療急性痛風性關節炎血尿酸SUCRA排序圖Figure 4 SUCRA of anti-hyperuricemic effect of different acupuncture and moxibustion therapies for acute gouty arthritis

本研究存在一定的局限性：（1）本研究采用頻率學框架研究不同針灸療法對急性痛風性關節炎的療效。目前，網狀Meta分析方法的主流學派是頻率學法和貝葉斯法［51］。頻率學法通過統計樣本，基于假設檢驗和推斷結論；貝葉斯法是基于貝葉斯原理，先驗概率推斷后驗概率［52］。貝葉斯法優勢在于可以利用后驗概率對所有分析的干預措施進行排序，克服了頻率學法在參數估計時通過不斷的迭代去估計最大似然函數，避免了因不穩定而得到有偏倚的結果［53］，但有研究顯示頻率學法和貝葉斯法的網狀Meta分析結果同樣可靠［54］。（2）在研究質量方面的描述均不詳細，特別是分配隱藏、盲法方面，除2篇文獻［26，30］說明密閉信封隱藏外，其余均不清楚；雖然由于針灸療法的特殊性，盲法相對難以實施，特別是藥物作為對照組時，但是總有效率結局指標是主觀癥狀評分，第三方評價者完全可以實施盲法，減少實施偏倚和測量偏倚；而分配隱藏完全可以實現，避免選擇性偏倚。為了減少偏差，使結果更可靠，在未來，研究者應該遵循CONSORT報告標準［55］來提高報告質量。另外，本研究未應用GRADE對其進行證據質量分級，因未考慮到其他因素，可能存在一定的局限性，對決策者和讀者理解本研究結論的真實性和可靠性可能造成障礙［56］，未來仍需不斷完善。（3）納入的23篇文獻，均為中文文獻，且結果均為陽性結果，這一定程度上可能存在發表偏倚。（4）研究中針灸療法治療頻率及次數不統一，樣本量少，療程長短不一，針灸療法細節報道不清楚等均在一定程度上造成了研究結果的偏倚性。在未來研究中，針灸療法臨床試驗應遵循STRICTA標準［57］，提高報告規范。

綜上所述，當前證據表明，電針治療急性痛風性關節炎在提高總有效率和降低血尿酸水平方面具有較好的療效，火針治療可有效緩解疼痛。受本研究數量及質量的限制，未來仍需更大樣本量、多中心、高質量的臨床研究予以驗證本結論。

作者貢獻：張金煥進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；陳伊镕、蘭凱、胡梨雨進行數據收集、整理；張金煥、于海波負責文章的質量控制及審校；于海波對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。