不同快速眼動睡眠行為障礙發(fā)生時間的帕金森病患者臨床特征差異性分析

楊旭

本文價值：

本研究對比運動癥狀前/后發(fā)生睡眠行為障礙（RBD）的帕金森病（PD）患者臨床特征，認為PD運動癥狀后發(fā)生RBD與認知損傷發(fā)生與進展有關(guān)，即PD運動癥狀后發(fā)生RBD可能是導致PD患者認知功能下降的因素之一。本研究的局限性在于：（1）沒有評估PD患者嗅覺功能障礙與RBD之間的關(guān)系。在下一步研究中將對二者間關(guān)聯(lián)進行分析進而從臨床癥狀學角度評估PD患者由嗅覺通路順行/沿腦干纖維束逆行進展的特征。（2）伴RBD的PD患者其RBD出現(xiàn)時間的不同是否意味著兩個不同的臨床與病理生理特征的獨立事件也有待于進一步探討。

快速眼動睡眠行為障礙（RBD）是帕金森病（PD）患者常見的非運動癥狀之一。RBD是以睡眠R期肌肉失弛緩（RSWA）和位相性肌肉活動增加并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的異常運動即夢境演繹行為（DEB）為特征的睡眠障礙［1］。RBD被認為與包括PD在內(nèi)的多種α-突觸核蛋白神經(jīng)變性疾病密切相關(guān)［1］；約三分之一的PD患者存在RBD的臨床癥狀［2］；且RBD可能是PD患者運動功能、自主神經(jīng)功能及認知功能損傷的風險因素之一［3］；有研究表明伴有RBD的PD患者發(fā)展為癡呆的時間要短于快速眼動睡眠正常的PD患者［4］；因此，RBD不僅是PD的臨床前期癥狀，而且被認為是PD病情進展的因素之一。然而，RBD的不同出現(xiàn)時期與PD臨床特征是否存在相關(guān)性目前尚未見報道。本研究對比運動癥狀前/后發(fā)生RBD的PD患者臨床特征并進行差異性分析，探討RBD發(fā)生時間與PD臨床癥狀（運動癥狀、自主神經(jīng)功能、精神障礙、睡眠障礙）的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月—2018年5月大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者136例，均參照神經(jīng)內(nèi)科運動障礙專科醫(yī)師按照英國腦庫帕金森病學會診斷標準［5］診斷。136例患者中男61例，女75例；平均年齡為（71.8±10.8）歲；PD平均發(fā)病時間為（7.0±6.6）年；Hoehn-Yahr（H-Y）分級：1級29 例，1.5級 46例，2級23例，2.5 級18例，3級15例，4級5例，其中早期（1～1.5級）75例、中晚期（2～4級）61例；包括為控制RBD癥狀口服氯硝西泮或褪黑素激動劑者各7例，文化程度均為初中以上。同期選取本院體檢中心體檢健康志愿者30例為對照組，男13例，女17例；平均年齡（72.0±8.7）歲；文化程度均為初中以上。對照組與PD組性別、年齡及文化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（t年齡=0.038，P年齡=0.821；χ2性別=0.115，P性別=0.664）。PD組患者納入標準：符合相應臨床診斷標準［5］；H-Y分級為1～4級；影像學檢查排除腦梗死、顱內(nèi)腫瘤等；無嚴重心、肝、肺、腎等內(nèi)科疾病。對照組納入標準：無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴重內(nèi)科疾病。排除標準：（1）近期服用抗抑郁藥物；（2）存在明確精神疾病病史及其他系統(tǒng)性疾病（維生素缺乏、甲狀腺功能減退、肝腎功能不全，嚴重的呼吸衰竭、心力衰竭、心律失常及急性心肌梗死患者等）；（3）存在嚴重視力、聽力及言語功能障礙或肢體殘障無法配合檢查；（4）文化水平過低或文盲，無法配合完成神經(jīng)心理測評。研究對象均自愿參與研究并簽署知情同意書，本研究獲得大連市友誼醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 RBD診斷 睡眠障礙專科醫(yī)師與所有研究對象及其伴侶（或了解病情的家屬）進行會面，系統(tǒng)詢問睡眠情況，重點是睡夢中出現(xiàn)的肢體行為和/或睡夢中發(fā)出的聲音，還包括夢的內(nèi)容細節(jié)和RBD癥狀的開始時間，依據(jù)美國睡眠醫(yī)學會國際睡眠障礙性疾病分類-Ⅲ（ICSD-Ⅲ）［1］中的相應標準診斷RBD。在本研究中RBD首發(fā)時間定義為多導睡眠檢測（PSG）中存在RSWA的患者和/或他們的床上伴侶首次描述夢中發(fā)生肢體行為的時間。根據(jù)是否發(fā)生RBD將PD患者分為伴RBD組和不伴RBD組，根據(jù)RBD發(fā)生時間分為先發(fā)RBD亞組和后發(fā)RBD亞組。

1.2.2 帕金森病癡呆（PDD）診斷 在安靜環(huán)境下對每位研究對象進行簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測。如果PD患者MMSE評分低于25分或臨床癡呆評定量表（CDR）得分≥1分，則根據(jù)2007年運動障礙協(xié)會特別工作組提出的診斷標準［6］診斷為PDD。

1.2.3 PSG 每位患者接受夜間PSG，測量變量如下：4通道頭皮（C3、C4、O1、O2指對側(cè)耳）腦電圖（EEG）、眼動電圖、肌電圖（EMG）（頦下區(qū)、左下肢、右下肢）、熱敏電阻口鼻氣流、誘導性胸腹呼吸運動描記術(shù)、經(jīng)皮氧飽和度描記術(shù)、心電圖、夜間行為同步視頻監(jiān)控。睡眠分期是根據(jù)美國睡眠醫(yī)學學會制定的標準進行評分［7］。在快速眼動睡眠中，存在頦下區(qū)時相性肌電活動〔在3 s微小周期的時限中包含超過4倍背景肌電活動的時相性抽搐）或頦下區(qū)緊張性肌電活動（超過30 s）周期的一半以上〕被用來確定RSWA的快速眼動睡眠階段［7］。

1.2.4 直立性低血壓（OH） 根據(jù)1996年美國自主神經(jīng)科學學會（AAS）和美國神經(jīng)病學會（AAN）的診斷標準［8］，OH定義為在60°角傾斜10 min后，收縮壓下降≥ 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒張壓下降≥ 10 mm Hg。

1.2.5 PD運動癥狀評估 采用統(tǒng)一帕金森評定量表（UPDRS）［9］的第二部分和第三部分以及H-Y分級對PD組患者的運動癥狀（包括靜止性震顫，肌強直，運動遲緩和姿勢平衡障礙）進行評估。

1.3 觀察指標 年齡、性別、PD發(fā)病的時長、H-Y分級、有無震顫、帕金森病癥狀偏側(cè)性、多巴胺藥物用量〔左旋多巴劑量當量（LEDs）〕、有無幻覺、有無OH、MMSE評分（27～30分：正常；＜27分：認知功能障礙；其中21～26分，輕度；10～20分，中度；0～9分，重度。）以及是否存在癡呆。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 分組情況 伴RBD組47例，其中男26例，女21例；平均年齡（73.1±7.3）歲。不伴RBD組89例，其中男35例，女54例；平均年齡（71.1±7.8）歲。RBD發(fā)病時間出現(xiàn)于PD發(fā)病前25年～PD發(fā)病后17年，平均間隔（8.2±4.0）年。先發(fā)RBD亞組9例，男6例，女3例；平均年齡（73.0±7.3）歲。后發(fā)RBD亞組38例，男20例，女18例；平均年齡（73.1±7.5）歲。

2.2 伴RBD組、不伴RBD組、對照組觀察指標比較3組年齡、性別、震顫發(fā)生率、帕金森病癥狀偏側(cè)性比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組PD病程、H-Y分級、LEDs、幻覺、OH、MMSE評分和癡呆發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。伴RBD組較不伴RBD組PD病程長，H-Y分級高，LEDs大，幻覺和OH發(fā)生率高，MMSE評分低，癡呆發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。伴RBD組和不伴RBD組幻覺、OH、癡呆比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 先發(fā)RBD亞組與后發(fā)RBD亞組、對照組觀察指標比較 3組年齡、性別、PD病程、H-Y分級、震顫比例、帕金森癥狀偏側(cè)性、LEDs、幻覺及OH比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組MMSE評分、癡呆比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；后發(fā)RBD亞組較先發(fā)RBD亞組的MMSE評分下降、癡呆比例高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。且與對照組相比，先發(fā)RBD亞組與后發(fā)RBD亞組MMSE評分低，癡呆比例高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 PD伴RBD組與PD不伴RBD組及對照組的臨床特征Table 1 Clinical features of Parkinson's disease patients with and without rapid eye movement sleep behavior disorder and healthy controls

表2 先發(fā)RBD亞組、后發(fā)RBD亞組及對照組觀察指標比較Table 2 Observed indicators in Parkinson's disease patients with rapid eye movement sleep behavior disorder before and after the onset of Parkinson's disease and healthy controls

3 討論

PD是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國65歲以上人群患病率為1 700/10萬，其起病隱匿，緩慢進展，嚴重影響患者生活質(zhì)量與生存時間。PD主要病理改變包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性壞死及殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體，但引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死的病因及發(fā)病機制尚不明了。目前認為PD的發(fā)病機制與遺傳，環(huán)境及神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素有關(guān)［10］，為多因素交互作用條件下發(fā)病。PD臨床表現(xiàn)主要為運動癥狀與非運動癥狀：運動癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等；非運動癥狀包括感覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及精神障礙等。近年來，一些可先于運動癥狀發(fā)生的非運動癥狀逐漸引起學者關(guān)注。快速眼動 RBD是以RAWA和位相性肌肉活動增加并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的異常運動即DEB為特征的睡眠障礙，1986年由SCHENCK等［11］首次描述，是PD患者最常見的睡眠障礙之一。RBD可以先于多種α-突觸核蛋白病包括PD、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆（DLB）和單純性自主神經(jīng)功能障礙（PAF）的臨床癥狀前出現(xiàn)，研究顯示約80%甚至更多的原發(fā)性RBD患者最終發(fā)展為PD、MSA或DLB等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，MAHOWALD等［12］甚至提出RBD是α-突觸核蛋白病的標志。近年來SHPRECHER等［13］研究發(fā)現(xiàn)RBD可出現(xiàn)于PD病程的任何時期，但并非全部進展為PD或α-突觸核蛋白病的其他類型，提示即使個體機體內(nèi)均存在路易小體的病理改變，但RBD在疾病發(fā)展過程中的表現(xiàn)仍呈多樣性，可能是個體差異、所暴露環(huán)境，生活習慣等多種因素間相互作用的結(jié)果。雖然Braak假說［14］指出非運動癥狀可能與路易小體的形成相關(guān)，但其發(fā)病機制尚未知曉。伴RBD的PD患者常有更長的病程和更嚴重的運動和非運動癥狀；ROLINSKI等［15］發(fā)現(xiàn)RBD與嗜睡、抑郁、認知功能障礙相關(guān)。國內(nèi)學者吳國平等［16］也發(fā)現(xiàn)伴RBD的中國漢族PD患者有更長的病程、更嚴重的嗅覺障礙與便秘存在，提示伴RBD的PD患者存在嚴重的自主神經(jīng)功能減退。這些研究結(jié)果在一定程度上支持了以前的理論，即伴發(fā)RBD標志著更彌漫和更復雜的PD病程。因此RBD與PD等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的相互關(guān)系引起國際與國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的熱切關(guān)注。本研究通過比較RBD的不同出現(xiàn)時間是否影響PD患者不同的臨床特征將有助于明確RBD與PD的病理生理學機制及二者的準確關(guān)系。

在本研究中，伴RBD的 PD患者較不伴RBD的 PD患者有更嚴重的PD運動癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和認知障礙，這與SIXEL-DORING等［17］的報道一致，即RBD可加重PD患者包括運動癥狀與非運動癥狀的多種臨床表現(xiàn)。ANANG等［18］也指出心血管自主功能障礙、RBD、辨色能力障礙、步態(tài)功能障礙是PD患者發(fā)生癡呆的危險因素。原因可能是伴有RBD的PD患者其病理性α-突觸核蛋白更廣泛的和進行性的侵犯鄰近易感正常神經(jīng)組織，進而出現(xiàn)相關(guān)責任腦區(qū)的臨床表現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了早期干預對減少PD患者發(fā)展為癡呆的重要性，且美國運動障礙協(xié)會［19］最近也確定RBD是PD最重要的前驅(qū)癥狀之一。與之相比，還有部分PD患者在PD發(fā)病后即PD運動癥狀后出現(xiàn)RBD。本研究中，后發(fā)RBD亞組與先發(fā)RBD亞組在年齡、性別、PD發(fā)病時間、H-Y分級、LEDs、震顫比例、帕金森癥狀偏側(cè)性、幻覺及OH比例方面無明顯差異，但后發(fā)RBD亞組較先發(fā)RBD亞組的MMSE評分明顯下降且進展為癡呆的比例更高，這部分PD患者即后發(fā)RBD組，認知損傷的嚴重程度及進展為癡呆的比例均高于先發(fā)RBD組，提示后發(fā)RBD可能是PD患者進展為癡呆的危險因素。FERRI等［20］對RBD發(fā)生時間與帕金森運動癥狀相關(guān)性分析的研究中發(fā)現(xiàn)PD發(fā)病后發(fā)生RBD的患者比PD發(fā)病前發(fā)生RBD的患者PD發(fā)病時間長、H-Y分級高、LEDs高。而本研究中顯示兩組患者在發(fā)病時長、H-Y分級及LEDs用量無顯著性差異，即本研究結(jié)果與上述FERRI等［20］的研究結(jié)果不一致，可能是由于調(diào)查時間、地點及種族不同。而在NOMURA等［21］的研究中認為盡管兩組PD運動癥狀的嚴重程度相似，但PD發(fā)病后發(fā)生RBD的患者比PD發(fā)病前發(fā)生RBD的患者有更嚴重的認知損害，本研究結(jié)果與之一致。PARKKINEN等［22］發(fā)現(xiàn)部分PD患者有不典型的病理改變，與BRAAK等［14］提出的PD病理進展模式不一致。這些發(fā)現(xiàn)支持PD病理進程可能存在較大的異質(zhì)性。即PD后發(fā)生RBD的非典型性病理改變，可能比典型的Braak病理分級更嚴重。本研究中PD前發(fā)生RBD組患者可能與典型的Braak病理分期一致。而PD后發(fā)生RBD組患者存在不典型的Braak病理改變，可能與PD后發(fā)生RBD組具有更廣泛分布于新皮質(zhì)的路易小體或路易小體更快速地侵犯正常神經(jīng)組織的能力有關(guān)。HAWKES等［23］認為PD的病理擴張可分為兩個過程：一是由嗅覺通路順行向前推進，另一個是沿腦干纖維束逆行推進。前者早期出現(xiàn)嗅覺功能障礙，后者早期出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和RBD。病理進程的多樣性可能導致伴RBD的PD患者運動癥狀發(fā)生時間與RBD發(fā)生時間的多樣性。因此，這也解釋了PD個體的PD病程時長與癥狀進展具有較明顯的異質(zhì)性。

綜上所述，本研究認為伴RBD的PD患者較不伴RBD的PD患者臨床癥狀（包括運動癥狀與非運動癥狀）更為嚴重；PD運動癥狀后發(fā)生RBD組較PD運動癥狀前發(fā)生RBD組癡呆發(fā)生率明顯增高，MMSE評分顯著降低，故認為PD運動癥狀后發(fā)生RBD與癡呆發(fā)生與進展有關(guān)，即PD后發(fā)生RBD可能是導致PD患者認知功能惡化的重要因素。

本文無利益沖突。