氨氯地平分散片的產業化研究

劉洪杰， 周鵬

氨氯地平分散片的產業化研究

劉洪杰， 周鵬

（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽 110027）

由于氨氯地平在水中溶解度為微溶，極大程度地影響了其溶出效果，降低了生物利用度。本文將原料以微粉化的方式提高了氨氯地平的生物利用度，并以粉末直壓的生產工藝直接制成氨氯地平分散片。并以性狀、溶出度、有關物質、含量等一些列的關鍵質量參數對其進行了穩定性考察，穩定性存放的測試結果完全符合中國藥典的要求。并按要求開展與原研品進行質量一致性評價，評價結果為相似。

氨氯地平；溶解度；微粉化

高血壓是一種動脈血壓升高，并且伴有心臟、血管、腦、腎等器官功能性或器質性改變的全身性疾病。氨氯地平在1992 年由 FDA 批準上市，商品名為“絡活喜”[1-3]，1993年進入中國市場，由大連輝瑞制藥有限公司生產[4-8]。氨氯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有苯磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽幾種鹽型，氨氯地平的幾種鹽型可以互換，用于治療高血壓及冠心病。為提高自制馬來酸氨氯地平分散片的質量，參照“仿制藥質量一致性評價工作方案”和“普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則”，開展了適合產業化生產的馬來酸氨氯地平分散片的處方優化。

1 儀器與試藥

微晶纖維素，批號c2009022，眀臺化工股份有限公司；菠蘿香精，批號202006061，蘇州禾田香料有限公司；交聯聚維酮，批號191202；二氧化硅批號20191209，德國WACKER公司；RC1208D型溶出試驗儀，天津市天大天發科技有限公司；安捷倫1260型高效液相色譜儀，美國安捷倫公司；氨氯地平對照品，批號100386-201703，中國食品藥品檢定研究院。

2 方法和結果

2.1 處方篩選

根據原研產品絡活喜的處方組成，以交聯聚維酮為崩解劑，以微晶纖維素為主要的填充劑，以二氧化硅為潤滑劑，以橙子香精為矯味劑。以上所選用的微晶纖維素、聯羧聚維酮、二氧化硅，菠蘿香精均為口服級藥用輔料。

原輔料相容性實驗：跟據《化學藥物制劑研究技術指導原則》《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》，考察氨氯地平的含量和有關物質。從表1中可以得出，原輔料在上述條件下各檢測指標均符合標準要求且無增加趨勢，相容性良好。

表1 原輔料相容性實驗

2.2 處方用量篩選

參考原研品絡活喜處方組成，設計自制品的片重約為0.560 g，采用微晶纖維素作為填充劑，由于氨氯地平原料微溶于水，前期采用微粉化碎前處理工藝處理，并以粉末直壓的工藝進行制備，以片劑的外觀、含量、分散均勻性、脆碎度、流動性和可壓性作為考察指標，對處方量進行篩選，試驗結果見表2。

表2 處方篩選試驗結果

制備工藝：稱取處方量的原料，將微粉化的原料過200目篩后備用。按照等量遞加的原則逐步加入輔料混合，按理論片重粉末直壓。

表3 處方篩選試驗結果

通過以上的檢測結果可以得出，隨著聯羧甲基纖維素鈉用量的增加，片劑的溶散性增加，脆碎度變化不大，可壓性更好，綜合考慮各因素，處方3的工藝參數更好，所以選擇處方3的用量作為本品的處方量。

2.3 穩定性試驗考察

按以上優化后的處方3，自制3個批次的樣品，在溫度為40±2 ℃，濕度為RH 75％±5％進行加速試驗，所自制的氨氯地平分散片采用雙鋁包裝，結果見表4。

表4 氨氯地平片穩定性blxt-1批供試品加速試驗數據表

2.4 溶出曲線考察

參照日本橙皮書收載的溶出方法：槳法，溶出介質體積900 mL，轉速60 r·min-1，溶出介質為 0.01 mol·L-1鹽酸溶液，依法操作，選取 5、10、15 、20、30 、60 min 時取溶液10 mL，過濾作為供試品溶液。結果：參比制劑和自制制劑在0.01 mol·L-1的鹽酸溶液介質中15 min均大于85%，屬速釋制劑。參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結果，通常以非模型依賴法中的相似因子（f2）法。但由于參比制劑15 min的溶出量不低于85%，則無須比較f2，自制樣品溶出15 min溶出量亦不低于85%，即認為相似。

從圖1中可以看出，原研和自制制劑在15 min溶出量均已達到了85%，根據《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結果，通常以非模型依賴法中的相似因子（f2）法。但由于參比制劑15 min的溶出量不低于85%，則無須比較f2因子，自制樣品溶出15 min溶出量亦不低于85%，即認為相似。所以自制的氨氯地平分散片與原研制劑體外溶出一致。

圖1 溶出曲線相似性f2因子評價

3 結 論

1）通過對原料微粉化的前期處理，再增加有黏合劑之稱的微晶纖維素，進一步提高了其制劑的溶散性。

2）應用粉末直壓技術提高了生產工藝水平，減少了制粒、整粒和干燥等繁重環節。

3）自制的氨氯地平分散片的各項關鍵質量參數完全符合2015版藥典的質量要求。

4）通過溶出曲線的考察，進一步的說明了自制制劑與參比制劑溶出行為一致性。

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Study on Industrialization of Amlodipine Dispersible Tablets

,

（Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No.1 Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

The solubility of amlodipine in water is slightly soluble,which greatly affects its dissolution effect and reduces its bioavailability. In this paper, the bioavailability of amlodipine was improved in the form of ultrafine powder,and amlodipine dispersible tablets were directly prepared by the production process of powder direct compression. The stability was investigated by analyzing some key quality parameters, such as character, dissolution, related substances, content and so on. The test results of stable storage completely met the requirements of Chinese Pharmacopoeia. According to the requirements,the quality consistency evaluation with the original research products was carried out,and the evaluation results were similar.

Amlodipine; Solubility; Micronization

2020-10-24

劉洪杰(1982-), 女，遼寧省沈陽市人，中級工程師，研究方向：藥學。

R972+.4

A

1004-0935（2020）12-1484-03