安羅替尼聯合替吉奧在晚期肺鱗癌三線治療中的臨床研究

花小梅

江西省萍鄉市萍礦總醫院腫瘤科，江西萍鄉 337000

肺鱗癌又被稱作肺鱗狀上皮細胞癌，是臨床常見的癌癥類型，多發于老年男性人群，與其吸煙有密切關系，而肺鱗癌以中央型肺癌多見，且有向胸管腔內生長的趨勢，患者病發早期常造成氣管狹窄，或誘發阻塞性肺炎。分析病發原因主要是由患者支氣管黏膜柱狀上皮細胞受慢性刺激與損傷、基底細胞鱗狀化與纖毛喪失、發育不全等因素所致。經統計目前中國每年大約有60萬人死于肺癌，新確診的肺癌患者中大多數是晚期非小細胞肺癌，其中肺鱗癌占40%左右[1]。幾乎大部分的肺鱗癌缺乏明確驅動基因的靶向治療，傳統的治療手段效果不佳，且預后差，因此針對該病癥積極求更好的治療方法是其關鍵[2]。目前國內已有多種抗血管生成靶向藥聯合化療用于晚期腫瘤的臨床治療取得很好療效，并納入NCCN 指南（美國國立綜合癌癥網絡）[3]。而安羅替尼作為以抗血管生成為主的小分子TKI 已正式批準用于晚期非小細胞癌患者的三線治療，同時聯合替吉奧用于晚期肺鱗癌的三線治療，靶向聯合化療，可有效提高治療效果，且安全性高，但國內安羅替尼聯合化療治療晚期肺癌的相關報導罕見[4]。為進一步聯合治療的應用價值，本研究以江西省萍鄉市萍礦總醫院治療的60例患者為例，分析臨床治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江西省萍鄉市萍礦總醫院腫瘤科2018年9月～2019年9月，診斷為肺鱗癌Ⅳ期，經過二線治療進展的患者60例，按照隨機數字表法分為治療組、對照1組及對照2組。納入標準：①診斷肺鱗癌Ⅳ期，經過二線治療進展的患者；②預計患者生存至少3個月以上；③存在可測量病灶；④知曉本研究目的，自愿參與并簽署知情同意書；⑤依從性良好，可積極配合完成實驗研究，且臨床資料齊全；⑥意識清晰、精神狀態良好。排除標準：①有嚴重臟器功能損傷者；②有咯血癥狀的中央型肺鱗癌者；③有凝血功能障礙、免疫系統疾病、全身性感染疾病者；④有精神疾病、智力障礙、認知障礙、意識障礙與語言溝通障礙者；⑤中途退出、排斥或抗拒本次探究、臨床資料丟失者；⑥接受其他治療措施干預，繼而影響療效判定者。對照1組中，男8例，女12例；年齡36～70歲，平均（56.35±2.35）歲；其中初中以下文化水平8例，初中與高中文化水平6例，高中以上文化水平6例。對照2組中，男11例，女9例；年齡37～70歲，平均（56.53±2.46）歲；其中初中以下文化水平患者7例，初中與高中文化水平患者7例，高中以上文化水平患者6例。治療組中，男10例，女10例；年齡35～70歲，平均（56.62±2.33）歲；其中初中以下文化水平患者7例，初中與高中文化水平患者5例，高中以上文化水平患者8例。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

治療組為安羅替尼+化療（替吉奧），安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司；國藥準字H20180004；規格：12 mg×7粒；生產批號：2018-5-16）的給藥方式為12 mg/次，1次/d，口服，連服2周，停1周，即3 周為一個療程；替吉奧（齊魯制藥有限公司；國藥準字H20100150；規格：20 mg×14粒×2 板；生產批號：2018-6-17）給藥方式為依據體表面積給量（＜1.25 m2，40 mg/次；1.25～1.5 m2，50 mg/次，＞1.5 m2，60 mg/次），2次/d，飯后口服，連服2周，停1周，即3 周為一個療程。

對照1組：安羅替尼+安慰劑（順鉑，齊魯制藥有限公司；國藥準字H37021362；生產批號：2018.06），安羅替尼的給藥方式與治療組一樣，安慰劑代替替吉奧。

對照2組：替吉奧+安慰劑（順鉑），替吉奧的給藥方式與治療組一樣，安慰劑代替安羅替尼。

1.3 觀察指標及評價標準

①療效判定：依據患者每6 周復查的CT 測量的目標病灶的最大直徑判定，按實體瘤的療效評價標準（RECIST1.1）[5]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），其中客觀緩解率（ORR）：指腫瘤縮小達到一定量，并且保持一定時間的患者比例，包括CR+PR的病例；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%；隨訪記錄無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。②不良反應的分級根據美國國立癌癥中心制定的不良反應評級標準（CTCAE 3.0）[6]，包含高血壓、尿蛋白、手足綜合征、咯血、胃腸道不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用T檢驗，不符合正態分布者采用中位數（M）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效的比較

三組ORR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組DCR 高于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 三組臨床療效的比較[n（%）]

2.2 三組PFS 與OS 的比較

治療組PFS 及OS 均長于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 三組DFS 與OS 的比較（個月，M）

2.3 三組不良反應發生情況的比較

三組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 三組不良反應的比較[n（%）]

3 討論

肺鱗癌是肺癌中常見的病理類型，多為中央型肺癌，指發生在患者段支氣管-支氣管的癌腫總稱，且癌腫長在中心部位，常在肺門的中央，有向管腔內生長的趨勢[7]。早期可造成患者支氣管狹窄，導致患者病發肺不張（或阻塞性肺炎），且患者癌組織易變性壞死，形成空洞與癌性膿腫；隨病情發展患者常表現為呼吸困難，并伴有發熱、咯血、食欲減退、體重明顯下降等情況，表明患者已進入晚期，且上腔靜脈壓破會造成患者頭暈，頸、上肢、胸壁出現水腫，嚴重影響患者身體健康。而臨床多以介入治療聯合化療為治療方案，以化療為主[8]。

替吉奧是臨床抗癌常用藥物，是最新研制的氟尿嘧啶類抗癌藥物，其中替加氟成分，具有良好的口服生物利用度，服用后可在體內轉化成氟尿嘧啶；奧替拉西鉀成分可有效保護胃腸黏膜，繼而降低胃腸道反應；吉美拉西成分可抑制肝臟氟尿嘧啶的降解，有效提高抗腫瘤活性。同時臨床研究證實，單藥替吉奧對多種實體瘤均有顯著的抑制作用，如胃癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌等[9-10]。因該藥物的毒副作用較慢，可與其他藥物組成聯合方案[11]。而安羅替尼是新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、干細胞生長因子（C-Kit）與網織紅細胞（Ret）等激素酶，而VEGFR、FGFR、PDGFR等激素酶與患者腫瘤血管生成有關，而C-Kit、Ret是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員，可促使腫瘤細胞增殖。因此，安羅替尼可有效發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[12-13]。

本研究結果顯示，治療組DCR 高于對照1組與對照2組，且治療組DFS 及OS 均長于對照1組與對照2組，差異有統計學意義（P<0.05），可見采用安羅替尼聯合替吉奧用于晚期肺鱗癌的三線治療，可有效到達1+1＞2 的治療效果，且兩種藥物均為口服制劑，具有給藥方便、安全性高等優勢，患者可將藥帶回家治療，大幅度的減少了患者住院費用，對于接受三線治療的患者有很好的耐受性和依叢性[14-15]。

綜上所述，采用聯合治療，可顯著提高臨床治療效果，未增加嚴重不良反應，臨床應用效果顯著，值得廣泛推廣。但本次參與探究的例數較少，且時間較短，臨床各項指標數據存在一定的誤差性。因此在日后的實驗探究中，增加參與例數，延長治療時間，進一步確定兩種藥物聯合治療的顯著效果，為臨床應用提供可靠依據。