谷胱甘肽聯合前列地爾治療膿毒癥急性腎損傷的效果

羅炬輝 徐 仲 龍信聰 龍永健 胡會連

1.廣州市白云區第二人民醫院重癥醫學科，廣東廣州 510450；2.廣州醫科大學附屬第三醫院重癥醫學科，廣東廣州510150；3.廣州醫科大學附屬第三醫院心內科，廣東廣州 510150

膿毒癥是指由感染病原體和宿主的免疫系統、炎癥反應以及凝血功能之間相互作用，造成機體器官功能障礙的生理-病理反應過程，可引發休克、器官功能紊亂甚至死亡結局[1-2]。膿毒癥可伴發多種并發癥，由于腎臟對缺血、缺氧非常敏感，因而膿毒癥極易引發急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。膿毒癥合并AKI在臨床重癥醫學科中較為常見，病死率高達74.5%，遠高于無AKI的45.2%，嚴重威脅到患者的生命安全[3-4]。因此，及時、有效的對癥與支持治療是保障患者良好預后的關鍵。有關研究表明[3]，對機體細胞內產生的氧自由基進行清除與抑制，提高抗氧化反應的能力可起到治療的效果。還原型谷胱甘肽屬于重要的自由基清除劑，具有氧化活性和酶活性，目前已經逐漸應用于膿毒癥伴AKI 中，應用效果良好，可降低血清中清組織纖溶酶原激活物（TPA）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）水平，從而有效改善凝血系統?；诖?，本研究對廣州市白云區第二人民醫院80例膿毒癥AKI患者臨床資料進行回顧性分析，分析谷胱甘肽聯合前列地爾在膿毒癥AKI患者中的療效及對血清TPA、PAI-1水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2019年6月廣州市白云區第二人民醫院重癥醫學科收治的80例膿毒癥AKI患者臨床資料。納入標準：①患者同時符合《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識》[5]關于膿毒癥的標準和《KDIGO 急性腎損傷臨床實踐指南》[6]關于AKI的標準；②患者治療依從性好。排除標準：①患者對本研究所用藥物過敏；②合并嚴重心肝腎功能障礙、全身感染性疾病者；③入組前曾經進行血液透析導致AKI；④患有惡性腫瘤者。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審核批準。按不同藥物治療方式分為聯合組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者一般基線資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般基線資料的比較（±s）

BMI 為體重指數

組別年齡（歲）BMI（kg/m2）病程（年）AKI 分期（n）Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期性別（n）男女聯合組（n=40）對照組（n=40）χ2/t/Z值P值21 23 19 17 9 10 10 12 0.202 0.653 43.52±5.64 42.23±5.68 1.140 0.257 27.42±3.47 28.67±3.51 1.791 0.076 1.23±0.67 1.21±0.64 0.153 0.879 21 18 0.149 0.881

1.2 方法

對照組患者予以體液復蘇、營養支持、小劑量糖皮質激素、針對性使用抗生素等對癥支持治療，在此基礎上加以前列地爾（蓬萊諾康藥業有限公司；國藥準字H20100179，規格：2 mL∶10 μg，生產批號：1906112），加20 mL 生理鹽水，靜脈滴注2次/d。聯合組在對照組治療的基礎上加以谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責任公司；國藥準字H19991067，規格：0.6 g，生產批號：18234960）治療，加20 mL 生理鹽水，靜脈滴注2次/d。兩組均連續進行治療10 d。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組治療10 d后的臨床療效，評估標準參照《內科學》[7]有關標準。顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，肌酐恢復接近正常水平；有效：臨床癥狀和體征較治療前好轉，肌酐水平較治療前降低＞5%；無效：臨床癥狀和體征無明顯變化或有加重，肌酐水平較治療前降低≤5%，或者水平進一步升高。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②采用酶聯免疫吸附法測定兩組治療前、治療10 d后血清中TPA、PAI-1水平。③采用急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）、全身感染相關性器官功能衰竭評分（SOFA）評估病情變化。APACHEⅡ[8]：評定包含3方面的內容，由急性生理評分（APS）、年齡校正、慢性健康狀態校正，總評分越高提示患者的病情越重。SOFA：評定包含呼吸、血液、肝臟、循環、神經、腎臟6項進行評分，每項目的評分分為0～4 分的等級評分，評分越高提示病情預后越差。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21．0 統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗進行組間比較，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用T檢驗進行組間比較，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療10 d后總有效率的比較

經治療10 d后，聯合組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療10 d后總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清TPA、PAI-1水平變化的比較

治療前，兩組血清TPA、PAI-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療10 d后，兩組血清TPA、PAI-1水平均降低，且聯合組血清TPA、PAI-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后血清TPA、PAI-1水平變化的比較（ng/mL，±s）

表3 兩組治療前后血清TPA、PAI-1水平變化的比較（ng/mL，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n TPA治療前 治療10 d后PAI-1治療前 治療10 d后聯合組對照組t值P值40 40 11.37±2.67 11.34±2.63 0.051 0.959 4.86±1.61*6.12±1.89*3.210 0.002 38.65±6.42 38.58±6.38 0.049 0.961 17.75±4.14*21.65±5.67*3.513 0.001

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分的比較

治療前，兩組APACHEⅡ、SOFA評分比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療10 d后，兩組APACHEⅡ、SOFA評分均降低，且聯合組APACHEⅡ、SOFA評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分的比較（分，±s）

表4 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分的比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 n APACHEⅡ評分治療前 治療10 d后SOFA評分治療前 治療10 d后聯合組對照組t值P值40 40 19.42±4.13 19.39±4.10 0.033 0.974 8.98±2.05*10.54±3.14*2.631 0.010 7.95±1.94 8.12±1.97 0.389 0.698 2.93±1.46*4.17±1.75*3.441 0.001

3 討論

目前臨床上膿毒癥致AKI的具體發病機制尚未闡述的十分明確，不過越來越多研究認為其發生是在氧化應激反應、炎癥反應、凝血障礙、微循環障礙、缺血再灌注損傷等各種因素的共同介導下，血管內皮細胞損傷、微血管功能紊亂、微血栓大量產生并且損傷腎臟組織，最終導致AKI[9-10]。雖然，臨床上在膿毒癥的治療方面取得了一定程度的進展，然而膿毒癥伴AKI的病死率一直居高不下，可見AKI 已經成為影響膿毒癥患者預后的一個重要因素，在治療過程中加強腎功能的保護或者盡量降低腎臟損傷，對于降低患者病死率具有重要作用。

前列地爾屬于一種具有靶向治療作用的前列素E1制劑，能夠擴張血管和抑制血小板的聚集，有效地改善血管的微循環障礙從而起到改善腎功能的效果[11]。但是臨床上也發現該藥在治療過程中會伴發休克、肺水腫以及加重心力衰竭等不良反應。隨著臨床治療水平的不斷進展，谷胱甘肽由于其具有的腎臟功能保護作用，目前已逐步應用于膿毒癥AKI的治療中。還原性谷胱甘肽是由甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酸殘基組成的具有強大抗氧化作用的一種藥物。該藥物自身所含的巰基在過氧化物酶的催化作用下可通過結合患者體內產生的大量自由基而使其失去活性，有效地清除體內有害的過氧化物，抑制脂質過氧化反應的發生進而起到保護細胞膜的作用，同時減輕細胞損傷及促進修復損傷細胞，最終起到改善腎臟功能的作用[12-13]。谷胱甘肽經多年的臨床研究證實其安全性相對較好，尚未發現由該藥物導致的嚴重不良反應，因此在膿毒癥致AKI 治療中應用治療是安全可靠的。本研究中，聯合組患者治療10 d后其治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示谷胱甘肽聯合前列地爾可有效提高治療的效果。

血清中TPA、PAI-1是纖溶系統中非常重要的活性物質，兩種因子間的動態平衡在維持人體機體內微血管的正常生理功能中發揮著十分重要的作用。其中，TPA是由凝血系統中的血管內皮細胞所產生的促纖溶物質，能夠把纖維酶原轉變成纖溶酶；而PAI-1是血管內皮細胞產生的纖溶抑制因子，能夠抑制纖溶酶活性及促進血小板聚集[14-15]。膿毒癥患者因血管內皮細胞代謝紊亂，炎癥反應、凝血系統破壞，抗凝和促凝平衡狀態失調導致機體處于紊亂狀態，血清中TPA、PAI-1水平上升。本研究中，聯合組治療10 d后血清中TPA、PAI-1水平低于對照組（P＜0.05），提示谷胱甘肽可有效改善內皮細胞代謝紊亂從而調節凝血系統。此外，APACHEⅡ評分和SOFA評分分別可對器官受損程度及器官功能預后做出評估，聯合組治療10 d 的APACHEⅡ、SOFA評分低于對照組 （P＜0.05），提示谷胱甘肽治療膿毒癥AKI患者療效良好，可有效改善患者預后及提高生活質量。

綜上所述，谷胱甘肽聯合前列地爾在膿毒癥AKI治療中可提高治療的效果，降低體內TPA、PAI-1水平。但本研究的研究樣本相對較少，監測時間及指標有限，因此谷胱甘肽在膿毒癥AKI 中發揮的具體作用仍有待未來的進一步研究。