探討開玄法在肌萎縮側索硬化癥治療中的應用

黃向鴻 賀鵬飛 馬斌 楊清波 吳蕙宏

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是運動神經元病中最常見的一型[1]。由于上、下運動神經元丟失，本病臨床主要表現為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束損害，最終導致呼吸肌麻痹或并發肺部感染而死亡[2-3]。ALS起病隱匿且發病呈進展性，其遺傳因素復雜，多因素致病。ALS發病機制尚不明確，目前認為與谷氨酸的興奮毒性、氧化應激、神經炎癥反應、線粒體功能障礙等因素有關[4]。西醫治療多為對癥治療，目前獲準用于ALS治療的藥物有利魯唑和依達拉奉，但也只能一定程度上延緩疾病進展[5-7]。中醫學并無ALS相關病名，大多醫家根據疾病臨床特點將本病歸為中醫“痿病”“喑痱”“風痱”“痹癥”等范疇。中醫學者對本病病因的認識主要歸納為先天稟賦不足、臟腑本虛、感受外邪和奇經虧虛等，病機以脾腎虧虛為本，虛風內動、痰瘀阻絡為標，治療上重視益氣補血、健脾益腎，輔以化痰活血、解毒通絡[8]。在準確辨證的基礎上，中醫治療ALS效果仍不甚理想。研究發現肌萎縮側索硬化癥與血腦屏障的破壞存在一定關聯[9]，基礎研究也證了實芳香開竅藥對血腦屏障通透性調節作用的有效性[10]。血腦屏障與腦玄府在結構和功能上具有相似性，本文試圖通過玄府理論認識ALS病機，探討開玄法在ALS治療中的應用。

本團隊認為ALS病位在腦、髓，為本虛標實之證，以脾腎虧虛、髓海不足為本，痰瘀邪毒閉阻腦絡為標，玄府開闔失司、腦絡閉阻為本病的病機關鍵。本團隊提出以開玄法治療本病，在常規辨證治療的基礎上，以芳香開竅藥發揮引藥上行、開通玄府之功。

1 玄府理論應用于ALS治療的立論依據

1.1 “玄府”內涵與延伸

《素問·水熱穴論篇》最早提出玄府概念：“所謂玄府者，汗空也。”隨著中醫理論發展，玄府被賦予更多含義。《素問·調經論篇》所言“上焦不通利……玄府不通，衛氣不得泄越，故外熱”，指出玄府多與汗孔、腠理相關，為氣液流通的竅道。劉完素擴展了玄府的概念，提出“玄府者，無物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋骨、脊髓、爪牙，至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”。玄府作為氣血津液的通道或關隘，是人體精微得以正常輸布的一道屏障。中醫有“血舍神”之說，《素問·八正神明論篇》云：“血氣者，人之神，不可不謹養”，故氣血津液充沛則神志活動才可正常。玄府廣泛存在于機體各臟腑組織器官中，作為總統氣血之門戶，具有流通氣液、滲灌氣血、轉運神機等功能[11]。研究發現玄府與微循環、離子通道、細胞間隙具有共通之處，并借助現代技術對玄府實質進行解釋，為玄府理論指導疾病治療提供科學依據[12]。

王永炎教授認為五臟六腑皆有玄府，腦亦不例外，主張從玄府理論認識腦病的病機與治療，為中醫腦病治療提供了理論支持[13]。有學者通過對比發現腦玄府與血腦屏障在結構和功能上具有一定的相似性[14]。血腦屏障廣泛分布于腦組織，是循環系統與腦組織進行物質交換與信息交流的重要屏障，對維持中樞神經系統內環境穩定發揮重要作用。玄府理論從微觀角度認識結構功能、病理病機，提出治法治則、處方用藥，是中醫理論中不可缺少的內容之一。有醫家提出以宏觀辨證候，微觀辨病機的思路來論治腦病，認為腦病微觀病機為“風邪上擾，腦玄府郁閉、氣血不暢、神機失用”，主張用風藥、蟲類藥、芳香藥開通玄府，引藥入腦，暢達氣血津液[15]。玄府理論應用于腦梗死、眩暈、偏頭疼、血管性癡呆、帕金森等疾病的病機闡釋，指導治療，療效顯著[16]。玄府理論為疑難病提供了病因病機基礎，成為現代醫家辨證論治疑難雜病的理論基礎之一。

1.2 玄府理論是辨證論治ALS的理論基礎之一

ALS作為神經系統罕見、疑難病，癥狀表現為肌肉無力、萎縮、肌束震顫，屬于中醫學痿證范疇。ALS后期出現手足痿廢不用、舌肌萎縮、吞咽困難等癥狀與中醫喑痱表現相似。臟腑辨證、氣血津液辨證等認為本病病位在肌肉、筋脈，因脾腎虧虛，氣血生化乏源，無以濡養四肢百骸，故出現肌肉無力、萎縮；加之疾病過程中內生痰、瘀等病理產物郁阻絡脈，筋脈不利發為本病。本團隊認為ALS病位在腦、髓，強調腦玄府在發病過程中的重要作用。從玄府理論出發可以很好地解釋ALS發病特征。將病位定位在腦、髓與現代研究認為本病選擇性損害大腦皮質、腦干、脊髓前角運動神經元相契合。腦玄府作為腦部氣液流通的門戶，在津液運行布散過程中發揮重要作用。玄府開闔失司則內外失于溝通，外在氣血精微不能上呈腦竅，充養腦髓；內生濕痰瘀毒閉阻腦絡，導致疾病遷延不愈。研究發現ALS發病與血腦屏障破壞存在很大聯系，周細胞變性、血管周圍膠原纖維沉積、白質毛細血管異常被認為是ALS最重要的屏障相關病理改變[17]，進一步印證了該假說的可行性。

2 玄府開闔失司，腦絡閉阻是ALS病機關鍵

ALS病位在腦、髓，與脾腎相關，為本虛標實之證，以脾腎虧虛為本，痰瘀邪毒閉阻腦絡為標。玄府開闔失司，腦絡閉阻為發病關鍵。導致玄府開闔失司、腦絡閉阻發生的原因有外感與內傷兩端。

2.1 風、濕、熱、毒郁閉玄府，阻滯腦絡

本病外感病因多與感受風、濕、熱、毒相關。外邪上犯腦竅，致玄府開闔失司，腦絡閉阻。風性輕揚開泄，易襲陽位，風邪易夾雜它邪上擾清空，致玄府開泄太過，諸邪侵襲腦絡。外感濕邪上犯腦、髓，留而為飲，日久損傷腦絡。《素問·痿論篇》云：“有漸于濕，以水為事，若有所留，居處相濕，肌肉濡漬，痹而不仁，發為肉痿。”熱邪上犯腦、髓，導致玄府密閉，氣液失于流通。劉完素指出“熱氣怫郁，玄府閉密”是致氣液、血脈、榮衛、精神不能升降出入的發病原因，可引起目無所見、耳無所聞、鼻不聞臭、舌不知味、筋痿骨痹、齒腐毛發墮落、皮膚不仁、腸不能滲泄等表現。外感毒邪侵襲人體，上犯腦、髓，留滯清竅，日久與它邪相合，損傷腦絡。裘昌林教授提出諸邪夾毒邪閉阻竅道是ALS病情加重的原因[18]。研究發現ALS存在周細胞遷移，周細胞遷移造成血腦屏障功能障礙，引起靜脈反流，下調緊密連接蛋白，使血管內皮細胞間的緊密連接斷裂，血腦屏障通透性增加，導致有毒血液成分向中樞神經系統滲出，進而損傷運動神經元，導致神經炎癥的發生[19]。周細胞遷移導致血腦屏障損傷屬于中醫學“風”的范疇。

2.2 脾腎虧虛、玄府開闔不利，腦絡郁閉

本病內傷病因多與脾腎相關。腦玄府既是腦部氣血津液流通的道路，也依靠氣血津液之濡養。脾為氣血生化之源，脾虛則化生精微不足，玄府失養，絡脈空虛且易于郁滯。腎者主精、封藏之本，腎虛則無以充養腦髓，髓虛易受邪擾，致玄府開闔失司，腦絡閉阻。先天之精稟受于父母，后天之精依賴飲食補充，后天可充養先天，脾胃運化正常可助腎生精益髓。《靈樞·五癃津液別》言：“五谷之津液，和而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓。”隨著年齡的增長，臟腑功能漸虛，脾腎不足，髓海失充，玄府開闔失司，氣血津液不足且運行布散不利，內生濕、痰、瘀，痹阻絡脈，日久釀生濁毒，敗壞形體，郁滯腦絡，致氣液不能流通，無以滲灌氣血、濡養四肢百骸，腎精無以上充腦髓，腦髓失養，神機不利發為本病。其中臟腑功能紊亂，陰陽失調，氣血津液運行受阻，痰濁瘀血內生是產生濁毒的內在病理基礎，而濁毒具有敗壞形體的特點[20]。

ALS臨床癥狀表現為肌肉萎縮、無力、頸項力弱、肢體麻木等癥狀，為氣血津液不能流通，日久則機體失與濡養所致；吞咽困難、飲水嗆咳多與于脾腎精氣虧虛相關，脾經連舌本，散舌下，腎經夾舌本，脾腎虧虛則舌、咽失于濡養；濕、痰、瘀等病理產物阻滯絡脈，氣血無以上榮舌、咽部，也可出現吞咽困難、飲水嗆咳癥狀；肉跳、肌肉拘攣、肢體僵硬為氣液流通障礙，虛風內動所致。

3 開玄法是ALS重要治法

《素問·至真要大論篇》謂：“疏其血氣，令其條達，而致和平。”玄府開闔不能，導致氣血津液無法暢達，治療藥物亦不能穿透玄府，發揮療效。劉完素提倡以辛味藥“開發郁結，使氣液宣通”，提出治玄府之病總以“通”為法，藥物多以辛香通利之品為主。開玄法包括直接開玄法和間接開玄法。直接開玄法借助藥物辛香走竄之性開通玄府，主要應用芳香開竅藥、風藥、蟲類藥，直接作用于病變部位，發揮其宣通作用，而恢復玄府開闔通利之性。現代研究表明芳香開竅藥能夠促進其他藥物透過血腦屏障，進入中樞神經系統，提高藥物濃度，發揮靶向治療的作用[10]。間接開玄法即宣通氣血津液的運行而開通玄府的方法。根據病因、病機的不同，可分為理氣開玄法、活血開玄法、運水開玄法、清熱解毒開玄法、涼血開玄法、攻下開玄法、祛痰開玄法、補虛開玄法九法[21]。

開通玄府法為神經系統疑難病治療提供了新思路。有醫家認為癡呆發病與虛、痰、瘀痹阻腦內玄府，氣血郁滯不暢，神機失用相關，治療上除常規補腎填精、化痰開竅外，配用開通玄府、暢達腦部氣血運行藥物后療效確有提高[22]。近現代醫家治療ALS重視脾腎虧虛基本病機，治療多采用益氣養血、健脾補腎、活血化痰、解毒通絡等方法，取得了一定療效。本病病位在腦髓，腦玄府是藥物靶向治療需要穿透的屏障，基于玄府開闔失司、腦絡閉阻的病機關鍵，本團隊認為開玄法是治療ALS的重要治法，在常規辨證治療的基礎上，應配合使用開玄法。用藥以芳香開竅藥直接開通玄府，尤在涇《金匱翼》中指出“蓋惟香藥，為能達經隧，通神明也”。根據ALS病機特點及濕、痰、瘀、毒性質不同，應分別予補虛開玄、運水開玄、祛痰開玄、活血開玄和解毒開玄，達到間接開通玄府之效。玄府通暢，氣血津液流通，藥物直達病所，給諸邪以出路，則疾病得解。

4 開玄法在ALS治療中的具體運用

運用開玄法治療ALS亦強調以通為法，復腦玄府之開闔，使腦絡通暢。ALS為本虛標實之證，治療需要虛實兼顧，扶正祛邪方可獲效。“健脾補腎，填精益髓，益氣養血”貫穿治療的始終，同時結合“開玄法”。芳香開竅藥辛香通利，引藥上行，直接開通玄府；補虛、祛濕、化痰、活血、解毒等方法間接開通玄府。根據本病病機特點，開玄法在治療中具體應用如下。

4.1 芳香開玄，引藥上行

芳香開玄法借助芳香開竅藥上達巔頂，引藥歸經，開通玄府之功。芳香開竅藥多味辛，歸心、脾經，具有辛香走竄之功，主要包括冰片、麝香、細辛、蘇合香、安息香、藿香、佩蘭等。此類藥物具有芳香之氣、行散之力，能夠芳香開竅、行氣活血、辟穢化濁，發揮開通玄府之效。《本草綱目》記載冰片能夠“通諸竅，散郁火”，也有“獨行則勢弱，佐使則有功”的說法。冰片與黃芪聯用，促進黃芪透過血腦屏障以消除氧自由基、減少腦細胞程序性死亡、促進腦血管再生[23]。麝香能夠開竅醒神，用于各種閉證神昏。《神農本草經》中記載麝香“香芳烈，為通關利竅上藥”，《醫學入門》中指出麝香“通關透竅，上達肌膚，內入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過之”。《本草備要》記載細辛“雖手少陰引經，乃足少陰本藥，能通精氣，利九竅”。動靜結合，寓通于補，補益藥中配伍芳香通玄藥可開通道路，引領補益之品運行布散，能更好地發揮補充營衛氣血之力，有明顯的增效之功。在常規扶正祛邪的基礎上，佐芳香開竅藥開通玄府，引藥直達腦、髓，發揮益精填髓、解毒通絡之功。

4.2 補虛開玄，益髓開竅

針對脾、腎氣血陰陽虧虛、髓海不充，治療要點為補臟腑之虛損，治療以健脾補腎、益氣養血、填精益髓為主，方以八珍湯合右歸丸化裁。取黨參、白術、茯苓、熟地、當歸，補氣養血，健運脾胃；牛膝、枸杞子、龜甲、鹿角膠、菟絲子系右歸丸填精益髓之意，腎精充盛則上可補益腦髓，清竅滿而舊邪不容，風邪不能復入。加減法：伴腰酸、肢冷、舌淡、脈沉細等腎陽虛癥狀，加巴戟天、淫羊藿、桑寄生、肉蓯蓉、附子、肉桂等藥溫補腎陽；伴肌肉跳動、肢體拘攣、抽搐等虛風內動癥狀，加白芍、木瓜、何首烏等養血柔肝，舒筋活絡；亦有血肉有情之品紫河車、鹿角膠、鱉甲等陰陽并補，增加益精填髓之功。常用大劑量黃芪，功善益氣健脾升陽，大劑起沉疴，挽救臟腑衰憊之氣。補益藥多滋膩礙胃，酌加健運脾胃之藥，如蒼術，砂仁、雞內金等；為避免壅滯氣機，酌加枳殼，厚樸等行氣之品。后期針對患者出現淡漠、抑郁，酌情加疏肝藥，如香附、郁金等。

4.3 祛邪開玄，解毒通絡

祛邪開玄，即根據郁閉玄府、阻滯腦絡邪氣的不同，應用運水開玄、祛痰開玄、活血開玄和解毒開玄。運水開玄法即通過健脾滲濕、淡滲利濕、芳香化濕等方法，減輕水濕之邪上犯腦髓。對癥狀表現為飲水嗆咳、水腫、舌苔水滑者，常用薏苡仁、白豆蔻、扁豆、蒼術、澤瀉。祛痰開玄法即通過溫藥化痰，解除痰邪對于玄府及腦絡的阻滯。對癥狀表現為吞咽不利、舌蹇，言語不利者，常用川貝、法半夏、菖蒲、遠志、白附子、芥子、海浮石。祛瘀開玄即通過活血化瘀的方法使瘀去新生，玄府開闔有序，絡脈通暢。對于表現為舌紫暗、有瘀斑、瘀點舌下絡脈迂曲、固定部位疼痛者，常用桃仁、赤芍、丹參，川芎、鬼箭羽。解毒開玄即通過清熱解毒法，解除郁閉玄府、腦絡之毒邪，常予漏蘆、升麻、連翹、梔子、菊花、薄荷、白花蛇舌草。濕阻、痰凝、血瘀、毒邪常相兼出現，阻滯玄府，郁閉腦絡，需要根據復雜的病機特點，綜合運用幾種間接開玄法。玄府開闔有序，絡脈通暢，氣血周流，上可補益腦髓，下則充養四肢肌肉。

5 小結

ALS起病隱匿且疾病呈進展性，病因與發病機制目前尚無統一定論，治療多以對癥支持治療為主。通過玄府理論發掘辨治ALS的新視角，以期為疾病治療提供新的思路。玄府理論古代、近代醫家雖均有論述，但仍未能形成統一、完備的理論體系，借助玄府理論探討開玄法治療本病，仍需要結合臟腑、氣血津液辨證等理論基礎。在傳統辨治的基礎上，強調腦玄府在發病中的作用，以玄府開闔失司、腦絡閉阻為本病的病機關鍵。探討開玄法在ALS治療中的應用，豐富了中醫辨治本病的理、法、方、藥內涵，具有一定的臨床意義，值得進一步臨床研究。