肥厚型心肌病患者碎裂QRS波與心血管事件風險相關性的研究進展

李京秀 章富君 高敏 仇鑫 李學奇 王靜 王延林 狄欣欣 王慕秋 丁蓓蓓

1 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病 (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) 是心血管內科臨床常見的疾病之一，是一種常染色體顯性遺傳性心臟病，以非對稱性的室間隔肥厚為主要特征，其組織學表現主要是心肌細胞肥大、排列紊亂，伴有不同程度心肌細胞間質的纖維化。臨床上根據左心室流出道 (left ventricular outflow tract, LVOT)是否存在梯度壓差，將HCM分為梗阻型和非梗阻型兩類[1-3]。遺傳學領域的相關研究證實，編碼心肌的肌小節蛋白基因突變是HCM的主要病因。研究表明，大部分錯義變異和截斷變異發生在MYH7和MYBPC3兩個基因上，約占遺傳因素的80%以上；此外，還有一部分由非肌小節基因變異所造成[4-6]，迄今已經發現約有2 000多個變異位點與HCM相關。流行病學研究發現，HCM的全球患病率為1/500～1/200[7]。2014年ESC發布的HCM診斷和治療指南界定了HCM診斷的標準[8]：① 相關的影像學成像方法(如超聲心動圖、心臟磁共振成像、計算機斷層掃描)檢測顯示，并非完全因為心臟負荷異常所引起的左心室心肌某個或多個節段心室壁厚度≥15 mm；② 當左心室壁厚度稍降低(13～14 mm)時，則需要進一步追加評估患者的家族病史、非心臟方面的癥狀及臨床表現、心電圖結果和實驗室相關檢測結果等方面。

循證醫學證據表明，HCM是導致心臟性猝死 (sudden cardiac death，SCD)的常見原因之一，特別是在年輕患者群體中，其年猝死率為1%～2%。2011年AHA/ACC指南針對HCM患者強調了發生SCD的危險因素[9]：既往有非持續性室速、持續性室速、心室顫動、猝死發作病史；有SCD家族史；暈厥史；最大左心室室壁厚度；在運動情況下血壓反應異常；左心室流出道的梗阻和左心室心尖部的室壁瘤等。綜上所述，對HCM患者進行猝死風險評估，對改善患者群體長期預后具有重要的意義。2014年ESC指南納入了3 675例歐洲國家患者的多中心、回顧性、縱向隊列研究，并提出HCM患者SCD的風險預測模型[8,10]。HCM Risk-SCD方程式：5年內發生SCD的可能性=1-0.998exp(預后指數)，HCM患者預后指數=[0.159 398 58×左心室最大室壁厚度(mm)]-[0.002 942 71×左心室最大室壁厚度2(mm2)]+[0.025 908 2×左心房內徑(mm)]+[0.004 461 31×最大(靜息/Valsalva動作)左心室流出道壓力階差(mmHg)]+[0.458 308 2×SCD家族史]+[0.826 391 95×非持續性室速]+[0.716 503 61×不能解釋的暈厥]-[0.017 999 34×臨床評估年齡(歲)]。

2 碎裂QRS波

碎裂QRS波 (fragmented QRS，fQRS)的定義如下：① 當QRS波<120 ms時，在冠狀動脈供血區域相鄰的2個導聯已經存在，或是新出現QRS波3相波(如RSR′型)或多相波，并且可以排除完全性或不完全性束支阻滯，提示為fQRS[11]。② 當為寬QRS波(≥120 ms)時，碎裂寬QRS波(f-wQRS)的定義如下：在冠狀動脈供血區域的相鄰≥2個導聯(如前壁導聯V1—V5；側壁導聯Ⅰ、aVL、V6；下壁導聯Ⅱ、Ⅲ、aVF)，如果R波出現2個切跡，或在S波降支或升支有>2個切跡，提示為f-wQRS。張穎等[12]研究發現，在健康人群中fQRS的檢出率可高達5.1%，提示fQRS并非器質性心臟病患者所特有。Sadeghi等[13]研究認為fQRS是心肌缺血和心肌瘢痕造成的心室肌細胞激活不均勻所致。此外，有相關研究表明fQRS的發生是由于心室細胞正常去極化改變所致[14]。研究發現在心肌梗死患者尸檢時，壞死心肌中有呈島狀或點狀分布的存活心肌，這些存活的“孤島”心肌組織中穿插有大量的纖維組織結構或心肌被纖維組織所包裹，從而使心肌除極延遲和緩慢，導致心室肌部分去極化和動作電位上升速度減慢，在體表心電圖中表現為fQRS。目前，關于fQRS的發生機制，在心電學研究領域內比較認可的學說[15-19]有梗死區內阻滯學說、梗死區周圍阻滯學說、多灶性梗死學說、局部心肌瘢痕理論學說、細胞間阻抗的變化學說等。

近年來，作為心電學領域無創指標之一的fQRS，因其測量方法簡單、便捷等優點而備受業界的重視。fQRS因其產生與心肌瘢痕所引起的傳導延遲密切相關，而被應用于心臟病患者的心血管疾病危險分層與臨床預后評估。fQRS可作為冠心病患者急性心肌梗死事件、陳舊性心肌梗死瘢痕的標記，冠心病患者死亡風險的臨床預測指標，預測非缺血性心肌病患者心律失常事件發生的指標，冠心病或非缺血性心肌病心臟性猝死的預測指標，也是Brugada綜合征、致心律失常性右室心肌病心電圖的標志性表現之一。新近相關的臨床研究進一步提示，fQRS對于HCM患者惡性心血管事件風險有很強的預警作用[20]。

3 肥厚型心肌病患者碎裂QRS波與心血管事件風險評估、臨床預后的相關性

就診的HCM患者可見于各個年齡階段，并且其臨床表現具有較強的臨床異質性：既可無任何臨床癥狀，也可表現為心絞痛、心悸、呼吸困難、體力活動耐力降低、暈厥和猝死等。盡管循證醫學研究結果顯示HCM患者心源性死亡的絕對風險<1%/年，但HCM仍然是青年HCM患者和運動員群體發生SCD的最常見原因之一。年輕HCM患者群體的年猝死率為1%～2%。

Femenía等[21]2013年對13個中心102例植入埋藏式心律轉復除顫器的HCM患者進行研究，結果顯示fQRS可以預測HCM患者心律失常事件的發生，是該病危險分層的優選指標。Kang等[22]2014年對273例HCM患者的研究顯示，fQRS可作為HCM患者室性心律失常事件發生的預測指標。Debonnaire等[23]2015年對195例HCM患者的研究顯示，HCM不良心臟事件與3個及以上區域的fQRS及長QTc有關。日本學者Nomura等[24]2015年的研究結果顯示，fQRS與HCM患者心力衰竭事件的發生具有高度相關性。該研究納入了94例HCM患者，其中31例合并有fQRS；在隨訪的4年期間，9例(9.57%)患者因心力衰竭入院治療[24]。?zylmaz等[25]2017年納入115例HCM患者進行前瞻性觀察研究并隨訪5年，結果顯示，fQRS是HCM猝死風險的獨立高危因素，且fQRS與室性心律失常事件的發生率升高密切相關。2019年，國內馬長生團隊對120例HCM患者房顫消融的臨床研究結果顯示：在隨訪的13.4個月，71例(59.17%)患者出現fQRS，最常見于下壁導聯(58例，81.69%)，69例患者出現心律失常復發[26]。fQRS的出現是隨訪時心律失常復發的獨立危險因素；fQRS聯合QTc≥448 ms對心律失常復發的預測價值更高。2019年，Tangwiwat等[27]納入144例HCM患者進行臨床研究，單因素相關性分析結果顯示：fQRS與心肌纖維化有明顯相關性(OR=2.75，95%CI1.16～6.54)。2020年，Ratheendran等[28]對39例HCM患者的回顧性分析結果顯示：心臟磁共振檢查存在延遲釓強化患者出現fQRS的比例高于無延遲釓強化患者(84.61%vs. 10.00%，P<0.01)。fQRS預測瘢痕組織的敏感性為84.6%，特異性為90.0%，陽性預測值為95.6%，陰性預測值為69.2%。其研究結果再次證實：體表心電圖fQRS可作為預測HCM纖維化的間接指標。國內黃靜和等[29]2020年對70例HCM患者的研究結果顯示，3個及以上區域出現fQRS與HCM患者發生室性心律失常及SCD有關，其預測敏感性為30%，特異性為96%，提示fQRS在一定程度上能夠精準篩選HCM高危患者。Ogura等[30]在2020年報道了對146例HCM患者5年的隨訪研究結果，與無fQRS的HCM患者相比，有fQRS的HCM患者室性心律失常事件的發生率更高；多元線性分析結果進一步提示，新發fQRS的HCM患者發生室性心律失常事件的風險明顯增加。Rattanawong等[31]在2020年對HCM患者進行系統評價及Meta分析，結果顯示存在fQRS的HCM患者發生惡性心律失常事件的風險是無fQRS的HCM患者的7倍；此項納入了673例HCM患者的Meta分析結果高度提示，fQRS可作為HCM患者高危心血管事件風險評估的有力工具。

4 小結

fQRS是無創心電學領域的指標之一，可作為HCM患者室性心律失常、SCD等高危心血管事件風險的一項預警靶標。在臨床工作中，fQRS聯合多種相關指標，如家族史、突變基因的檢測結果、QTc、QRS離散度等作進一步危險分層，應用于綜合評估HCM患者惡性心血管事件風險及遠期臨床預后，具有重要的臨床價值。