無癥狀性房顫心電圖篩查與診斷的研究進展

蔡天金 郭哲涵 賴仁奎 黃晶一 馬柳玲 黃文祥 李晉新

房顫是一種常見的心律失常，成年人群的總患病率為3.2%[1]。一項針對歐洲患者的研究表明，隨著人口的老齡化進程，房顫患者的占比預計將從2010年的2.3%增大到2050年的3.5%～4.3%。房顫患者發病率和死亡風險增加的主要原因是心力衰竭和缺血性卒中，高達5%的房顫患者以卒中為首發臨床表現，房顫與認知能力下降之間也存在關聯。然而，有1/3的房顫是沒有明顯癥狀的，無癥狀性房顫如不能及時發現、診斷和治療，可能暴露在持續進展的風險中。口服抗凝藥可降低缺血性卒中、系統性栓塞和主要不良心血管事件風險[2-3]。房顫及其并發癥造成的醫療成本難以估算，因為這一成本還包括卒中幸存者的長期護理和醫療費用。《2020 ESC/EACTS心房顫動診斷與管理指南》強調了房顫篩查的重要性，專門推薦了一些方法對無癥狀性房顫進行篩查[4]，主要目標是，通過在檢測到房顫的病例中開始口服抗凝藥治療，來降低被篩查人群缺血性卒中風險、盡早預防血栓栓塞事件、保護心功能、減少認知能力下降、降低不良心血管事件風險，從而進一步降低死亡率，并有可能消除未發現的結構性心臟病和未經治療的心血管風險因素，如高血壓、肥胖、飲酒和睡眠呼吸暫停等。

1 房顫篩查的目標人群

房顫篩查中使用的兩種臨床策略是系統性篩查和機會性篩查。機會性篩查是指醫務人員對就診患者進行脈搏觸診及心律聽診，如果脈搏不規則，則進一步行心電圖檢查確認；系統性篩查即邀請所有目標人群通過心電圖進行篩查[5]。關于房顫的一級預防，歐洲心臟病學會(ESC)現行的房顫指南建議>65歲患者通過脈搏或心電圖進行機會性篩查(Ⅰ，B)，并考慮對>75歲或高危患者進行系統性篩查(Ⅱa，B)，定期檢查植入的心臟裝置，檢測提示房顫的心房高頻率事件(AHRE)。在歐洲心律協會(EHRA)的一份共識文件中，應用了ESC提出的一級預防篩查建議，并得到了亞太心律協會(APHRS)和拉丁美洲心律協會(SOLAECE)的認可[6]。澳大利亞國家心臟基金會、澳大利亞和新西蘭心臟學會2018年發布了房顫指南，其中包括對>65歲的老年人進行機會性篩查的建議以及通過心臟起搏器或除顫器的程控詢問進行篩查[7]。目前，美國心臟協會(AHA)還未發布關于房顫篩查的具體建議，因為美國尚未開展任何國家級房顫篩查項目。關于房顫篩查可否減少卒中的發生風險，目前還缺乏相關的隨機對照研究；關于短時程無癥狀性房顫發作可否預測卒中風險，也缺乏臨床數據支持，因此，美國預防服務工作組和英國國家篩查委員會不建議開展房顫篩查。

關于系統性篩查，瑞典的一項STROKESTOP研究中，75歲以上患者的房顫篩查接受率為53.8%，房顫檢出率為3.0%[8]。年齡越大，系統性篩查的檢出率越高，可能與老年人的房顫發病率較高有關。因系統性篩查采用的具體方法不同，結果有很大差異，敏感性為86%～100%，特異性為75%～98%。房顫篩查可否降低卒中或死亡等嚴重后果的發生率，目前尚未被充分證實。

系統性篩查存在成本較高、需要大量心內科專科醫師等缺點，而機會性篩查性價比高，但耗時長，不適合大規模進行[9]。目前2016 ESC指南推薦對>65歲的患者進行機會性篩查(Ⅰ，B)，對>75歲或存在卒中高風險的患者可考慮進行系統性篩查(Ⅱb，B)[10]。

2 房顫篩查的方法

篩查無癥狀性房顫的方法有很多，傳統篩查方式包括手動脈搏觸診和12導聯心電圖。以脈搏不規則為陽性標準，脈搏觸診對房顫診斷的敏感性為91%，特異性為74%。12導聯心電圖是診斷房顫的金標準，行12導聯心電圖前進行脈搏觸診具有更高的成本效益比。EHRA共識文件和ESC指南建議，對>65歲的患者先采用脈搏觸診，再進行12導聯心電圖篩查[11]。

新的檢測方式可借助各種手持、可穿戴或植入式設備，以檢測受檢者的心律及心率。智能手表(腕帶)使用光容積描記術監測心律失常，最近的迭代產品已經能整合單導聯心電圖。非侵入式示波儀(如血壓監測儀)能夠檢測不規則脈搏。手持心電設備(包括智能手機中集成的應用程序)的用戶可通過將雙手的手指貼靠在設備上生成單導聯心電圖來檢測房顫。手持式或可穿戴式單導聯心電圖描記通常仍需使用傳統的12導聯心電圖，以確保房顫的正確診斷。長程記錄心電圖的方法(如動態心電圖檢測儀、貼片和植入式心臟檢測儀)盡管價格較貴，但檢測房顫的敏感性更高。對臨床醫生、檢測設備提供方和患者(也可能是消費者)而言，他們出于各自的訴求，都有自認為“最佳”的房顫檢測設備，但從本質上說，最適合的才是最好的，房顫檢測設備的選擇最終還要綜合考慮房顫和卒中的潛在風險、便利性和成本等因素。

2.1 單導聯手持式心電圖儀

使用能夠描記單導聯心電圖波形的手持設備篩查房顫，是近年來許多患者采用的方法，手持設備可進行一次性或間歇性篩查。鑒于大多數研究表明該設備診斷的敏感性和特異性遠高于90%，因此無須進行確認性心電圖記錄。在Engdahl等[12]進行的瑞典逐步篩查研究中，2周的間歇性單導聯心電圖記錄使得新發房顫的檢出率提高到7.4%(95%CI5.2～10.4)。SEARCH-AF研究[13]和STROKESTOP研究[8]進行了成本效益分析，盡管都表明房顫篩查的成本效益是較高的，但這兩項研究都基于相當高比例的篩查陽性患者接受并堅持口服抗凝藥治療。大型隨機對照試驗REHEARSE-AF[14]使用AliveCor Kardia監視器(可連接到支持WiFi的iPod上)，納入1 001例≥65歲、既往無房顫、CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者，將他們分為隨機篩查組和未進行隨機篩查的常規護理組，隨機篩查組利用AliveCor Kardia獲取心電圖(iECGs)，12個月內每周在家中接受兩次單導聯心電圖檢查，總共記錄60 440次心電圖；研究結果發現在隨機篩查組的500例患者中有19例(3.8%)被診斷為房顫，而在常規護理組的501例患者中有5例(1.0%)被診斷為房顫(P=0.007)。Halcox等[14]的研究結果表明>65歲、卒中風險增加的患者利用每周兩次的單導聯心電圖檢測診斷房顫的概率較常規護理組更高，但隨機篩查組和常規護理組的缺血性卒中或短暫性腦缺血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

盡管手持設備和貼片式設備都可提高房顫檢出率，但兩種設備的使用方法不同。貼片式設備可被視為延長的動態心電圖，Zio貼片可以在身體上連續檢測14 d；手持設備用于較長時間的隨機測量，只能用于篩查或隨訪心律失常患者。貼片式設備可記錄24 h至數周，連續心電圖檢測比間歇心電圖的隨機測量具有更高的診斷率，因此，與手持設備相比，使用貼片式設備的優勢在于可提高無癥狀性心律失常的診斷率，但由于連續心電圖檢測時皮膚貼片的刺激可能引起受檢者不適，因此會影響其依從性。

2.2 基于光電容積脈搏波描記法的設備

光電容積脈搏波描記法(photo plethysmo graphy，PPG)可以檢測和記錄外周脈搏的波形和頻率[15]。基于這種技術研發出很多新型篩查設備，如智能手表、腕帶、智能手機、可穿戴背心等，但其中只有少數可穿戴設備能同時描記心電圖，以蘋果手表系列4和AliveCor生產的Kardia設備(包括Kardia Band表帶和智能手機附件Kardia Mobile)為代表。但在Apple Heart研究中，只有6%的參與者>65歲，說明這類新設備的使用人群普遍比較年輕。考慮到假陽性可引起患者焦慮，增加醫療系統負擔，所以這類設備的檢測特異性通常被設定得較高，特異性一般設為92%、敏感性設為90%。Kardia Mobile上市時間最長，相關研究較多。2013年Lau等[16]發表了AliveCor房顫檢測算法的首次驗證研究，發現敏感性為98%，特異性為97%，隨后的幾項研究也發現了類似的結果。使用AliveCor設備并輔以醫生復查對心律失常的評估更有效，凸顯了在應用可穿戴心電監測技術時，醫師隨訪在最大限度地提高診斷效率和減少誤診方面的重要性。設計成背心樣式的心電監測系統則具有更好的舒適性，其作為紡織品彈性較好，因此很容易適應患者的運動。這類生物醫學設備通過集成到服裝中的電極來捕捉心電信號，使其能夠在30 d內無創地獲取心電信號，這些心電信號可體現為單導聯或多導聯心電圖，并有心電時間預警功能，以上信息均可通過藍牙實時傳輸到智能手機上，以供存儲和分析。移動醫療心電圖記錄儀通過普及的設備(包括基于智能手機的應用程序或手表)，可以在長時間內頻繁捕捉簡短(如30 s)的間歇性或非持續性心律失常[17]。大多數已發表的研究僅僅驗證了可穿戴式心電監護儀在使用方面的數據，很少有針對患者臨床結局或成本效益方面的大規模研究。REPEATE-AF研究發現，與常規治療相比，Kardia Mobile檢測到更多的房顫，但該研究并沒有比較臨床結果的差異[14]。由于目前還不清楚檢測到房顫怎樣的發作負荷和具體持續時間才應被視為有意義[18]，因此臨床醫生必須警惕房顫的過度診斷以及口服抗凝藥等過度治療導致的出血風險。REPECTE-AF和其他幾項研究證實了房顫篩查對預防卒中具有較高的成本效益。正在進行的iHEART研究則調查Kardia Mobile提供信息以及后續干預對患者預后的影響，包括房顫的復發和生活質量的評分等[19]。

2.3 心臟植入式電子設備

植入式循環記錄儀(implantable loop recorder，ILR)是一種小型設備，它被植入胸部皮下，用于長達數年的心電事件記錄，目前主要用于暈厥查因。在一些研究中，ILR也被用于高危患者的房顫篩查，一般檢測到的房顫發生率非常高(30%)[3, 20-21]。CRYSTAL-AF研究使用ILR檢測>30 s的房顫發作，該設備在6個月和12個月時分別檢測到8.9%和12.4%的患者發生房顫[21-23]；然而，“檢測到>30 s的房顫發作”是任意定義的，沒有證據表明發作>30 s的房顫與缺血性卒中的風險更具臨床相關性，從而導致在這種情況下確定無癥狀性房顫的治療決策變得更為復雜。由于ILR植入屬于有創性操作、設備成本高、長期隨訪需要較大工作量等原因，因此該設備在房顫篩查中的應用受到一定限制。目前，一項正在進行的隨機研究旨在揭示ILR檢出的房顫對卒中發病率的影響[24]。

現代起搏器和植入式心律轉復除顫器(implanta-ble cardiovertor defibrillator，ICD)允許監測、儲存和判定包括房顫在內的心律失常。心房高頻事件(atrial high-rate episodes，AHRE)在設備詢問期極為常見，大部分心臟植入式電子設備均有識別AHRE的功能。AHRE的定義在不同的臨床試驗中有所不同，通常定義為心房率>175～190次/min[25]。2003年Glotzer 等[26]首次證實了AHRE與不良臨床結局之間的聯系：一次發作≥5 min、AHRE發生頻次>220次/min的患者發生卒中或死亡的風險增加2.8倍，而發生永久性房顫的風險增加5.9倍。ACC 2008年會公布的TRENDS研究結果顯示，AHRE負荷>5.5 h/d的患者發生血栓栓塞的風險增加2.4倍[27]。2012年Shanmugam等[28]研究表明，在心力衰竭和接受心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的患者中，如果AHRE發生頻次>180次/min且AHRE負荷>3.8 h/d，則血栓栓塞事件的發生風險增加9倍。2012年起搏器患者無癥狀房顫和卒中評估以及ASSERT研究發現，在既往未診斷為房顫的患者中，如果AHRE持續至少6 min且發生頻次>190 次/min，則其發生卒中或系統性栓塞的風險增加2.5倍[29]。2014年SOS AF卒中預防策略研究中，在對10 000例患者的匯總分析中發現，持續時間>1 h的AHRE與缺血性卒中風險增加2.1倍相關[30]。上述研究表明，心臟植入式電子設備檢測到的AHRE與不良臨床結果之間存在明顯關聯。然而，這種關聯并不能證明AHRE是導致不良臨床結果的原因，AHRE可能只是更容易發生卒中的風險標志，而不是引發卒中的直接原因[31]。需要注意的是,上述試驗中使用了不同的AHRE持續時間定義：TRENDS試驗要求AHRE負荷>5.5 h/d，以證明臨床結果惡化[27]；而ASSERT研究僅要求AHRE單次發作>6 min，也沒有明確證據表明口服抗凝藥治療可降低該人群的卒中風險[29]。

3 討論

針對特定目標人群的房顫篩查有幾個潛在的好處：① 及時識別未診斷的房顫患者；② 經口服抗凝藥治療獲益并預防卒中；③ 采取更及時的干預措施以降低房顫負荷和減輕癥狀。盡管人們對房顫篩查很感興趣，但仍有一些尚未解決的關鍵問題，包括哪些人群需要篩查、使用什么設備、使用什么方法、篩查多長時間，以及多長的房顫持續時間或多大的負荷足以證明啟動口服抗凝藥的合理性。尚未有充分的臨床證據表明，房顫的篩查能使卒中或其他不良心血管事件的風險降低。早期識別和治療的潛在獲益必須與篩查帶來的潛在危害和不確定性做風險獲益評估。即使在目標人群中應用非常特殊的篩查試驗也會導致假陽性診斷，從而導致不必要的口服抗凝藥治療以及增加出血風險。長時程檢測較短時程檢測能提高房顫的檢出率，但其臨床意義尚不明確。鑒于房顫負荷與卒中風險相關的證據缺乏，目前尚不清楚通過長時程篩查檢測到的偶發和短時程的房顫發作是否會增加卒中風險，以及是否適合口服抗凝藥。并非所有的心律檢測方法都能確診房顫，有些檢測方法可能不準確，甚至還需要心電圖檢查進一步確認[15,32-34]；而假陽性結果會導致患者焦慮，增加醫療成本[11,14,35]。

篩查的可能危害包括敏感性和特異性低于100%所導致的假陰性和假陽性。在英國SAFE試驗中，以12導聯心電圖作為檢測手段，通過對99例診斷為房顫及1 355例診斷為竇性心律的心電圖進行分析，99例房顫患者中只有79例確實為房顫，敏感性為80%，1 355例竇性心律患者中有114例誤認為房顫，特異性為92%[36]。假陽性可能導致無房顫患者接受口服抗凝藥治療，從而增加出血風險，而假陰性則使患者暴露于無口服抗凝藥治療的風險。關于房顫篩查對患者心理影響的數據有限。英國SAFE研究收集了房顫篩查前后患者的焦慮水平和生活質量的數據，結果表明大多數參與者可以接受篩查，但陽性者的焦慮水平較高[37]。據報道，房顫患者對口服抗凝藥治療的依從性很高[12]。房顫篩查期間發現的心電圖異常可能會帶來額外的檢查，包括冠狀動脈造影和冠狀動脈血運重建等侵入性操作，從而增加出血風險，并可能導致造影劑腎病和過敏反應等。房顫的電生理檢查和消融治療也存在類似的風險。迄今為止，還沒有研究報道后續這些侵入性操作的實施情況。合理、高效、經濟的篩查手段能有效提高房顫的檢出率、知曉率和治療率，具有重要的臨床意義。在我國，關于房顫篩查的目標人群、能實現最大臨床獲益和最高成本效益的篩查手段，仍亟須進一步探討。