糖尿病腎臟疾病之多種病機理論與辨機論治的研究概述

佟雪 孫林 龐博 楊波

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)既往稱糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是指由糖尿病引起的腎臟疾病。據統計，DKD大約發生在30%的1型糖尿病患者和40%的2型糖尿病患者中，是導致世界終末期腎病的主要病因[1]。

中醫學博大精深，近年來在DKD的治療方面越來越顯示出突出的優勢。“謹守病機，各司其屬”，病機是疾病發生、發展過程中的本質特征，“辨機論治”體現了中醫“治病求本”的哲學思想[2]，特別是對于DKD來說，其病變時間長，臨床表現復雜，更需要醫家們深入把握DKD的內在發病機制，從而制定治療原則。古代醫家大多認為DKD的病機是陰津虧虛為本，燥熱偏勝為標；病位主要在腎。隨著DKD臨床表現的復雜化和醫家們在臨床過程中的不斷思考與總結，目前圍繞DKD的病機理論及治療出現了許多經實踐檢驗有效的不同角度、多層次的創新性認識。本文將從臟腑理論、絡病理論、癥瘕理論、伏邪理論、毒邪理論，風邪理論6個角度概述近代各家在DKD病機及治療方面的新認識，以期待為DKD的治療提供更多的思路。

1 從“臟腑理論”論治

1.1 從脾論治

脾與消渴病密切相關，如《靈樞·本臟》提出“脾脆，善病消癉”的論述[3]。而消渴病腎病由消渴病日久不愈，遷延而來，兩者具有相同的病機特點。從“五行生克”的角度來講，脾土與腎水存在相克的關系，脾氣虧虛，運化失職，脾不治腎，可以引起人體水液代謝紊亂。故有“諸濕腫滿，皆屬于脾”的病機理論。基于這些認識，文獻計量統計表明，研究從脾論治DKD的學者很多[4]。

王世榮教授[5]認為脾氣虧虛是貫穿DKD發展的核心病機，并提出可依據臨床表現靈活選用健脾升清固攝、健脾利濕化濁、健脾益氣活血及健脾溫陽化水四法。閻曉萍教授認為脾失散精，濁毒損腎是消渴病腎病的重要病機，認為由糖、蛋白質、脂肪等代謝異常引起的代謝性疾病屬脾無法正常將飲食水谷化生為精微物質，淤積體內而成濁毒，并進一步損傷腎體，治療上提出“以脾治腎，以脾代腎”的方法，并根據“早、中、晚”三期分期論治[6]。余江毅教授認為“膏脂失運”是消渴病腎病的重要病機，“膏脂”即現代醫學所說的脂肪組織，痰濕是膏脂失運的病理產物，病機實質在于脾失健運；并自擬“芪葵顆粒”，在臨床上得到了廣泛應用[7]。最近的一項現代醫學研究[8-9]認為，腸道菌群的失調與DKD的發生有關，硫酸苯酯由食物中的酪氨酸經過人體代謝轉化而來，是導致糖尿病腎損害的重要元兇。這與中醫脾胃的功能相對應。

1.2 從肝論治

肝與腎在生理和功能上密切相關。肝與腎同居下焦，水木相生，李中梓曾將肝腎的關系概括為“乙癸同源”。同時，肝亦在水液代謝中起著重要作用，肝疏泄太過或不及，會影響肺金、脾土、腎水的功能，從而導致水液等病理產物積聚。《醫法圓通》中記載“消證生于厥陰，風木主氣，蓋以厥陰下木而上火，風火相煽，故生消渴諸癥”，這提示肝與消渴病及其并發癥相關，為后世學者從肝論治DKD提供了新思路。

王耀獻教授[10]認為“肝為五臟之賊”，“凡病之起，無不因于木氣之郁”，因此提出針對DKD的柔肝清熱之法，以滋水清肝飲加葛根芩連湯為代表方劑。高彥彬教授認為肝腎陰虛是DKD患者早期的病機，并認為頭暈、耳鳴、水腫、便秘及后期的眼底出血、視物模糊、難治性高血壓都與肝相關[11-12]。另外，肝與情志密切相關，臨床觀察發現DKD患者多因情緒波動、精神壓力或生活方式的改變而使原來的蛋白尿突然增多或腎功能迅速惡化，這都可以從治肝的角度入手[10-12]。李杭等[13]總結出從肝論治DKD的疏肝、養肝、平肝三大法則，并指出應根據患者的實際情況辨證選取相應的治法。

1.3 從三焦論治

三焦與腎在生理和功能上密切聯系。“三焦者，原氣之別使”，而原氣來源于腎；“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，而三焦水液運行通道的作用必須通過腎陽的蒸騰氣化作用才能得以實現。腎與三焦的相互聯系決定了調利三焦可以反過來改善腎的功能狀態[14]。

金麗霞等[15]認為DKD是因肺脾腎三臟俱虛，機體無力將飲食水谷化生為精微物質，反而積濕成濁，致使濕濁等實邪壅滯三焦而引起；三焦氣化失司，又會反過來進一步影響三臟的功能，形成惡性循環。治療上，提出DKD重在調暢三焦氣機，以開上、化中、導下為主要治法。黃文政教授[16-18]認為所有腎臟疾病的病機要點在于少陽三焦樞機不利，并將三焦整體的疏導調節作用稱為“三焦網絡調節機能”。治療上重視疏利少陽氣機, 清解少陽郁熱, 滲利三焦水濕，以柴芩湯為代表方劑，并與益氣養陰，活血通絡等法結合應用。陳以平教授[19]提出“斡旋三焦”的理論，強調DKD應分期論治：早期重在清利上焦，中期和晚期重在調和中下焦，活血化瘀應貫穿疾病的始終。自擬的“陳氏糖腎方”[20]具有獨立于血糖之外的改善腎功能的作用。現代醫學表明，基于“疏利三焦法”創立的“三消湯”可以通過抑制TGF-β/Smad信號通路延緩DKD的發展[21]。因此，在探尋提高DKD臨床療效的治法過程中，勿要輕視疏利三焦法的作用。

2 從“絡病理論”論治

“絡”的概念源于《內經》。古代醫家認為，絡脈是由經脈支橫別出，逐層細分，聯絡全身各個部位的分支系統[22-25]。按照循行部位劃分，絡脈可分為陽絡和陰絡。陽絡是指分布于體表和皮膚黏膜的絡脈，陰絡是指分布于臟腑周圍的絡脈，陰絡具體又可分為心絡、肝絡、腎絡。基于現代解剖學(結構)和生理學(功能)認識，許多學者認為“腎絡”即是腎小球毛細血管網，這為從“絡”論治DKD提供了依據[26-27]。

絡病具有病史纏綿，病位固定，多瘀易積的特點[28]。吳以嶺教授[29]結合其特點，認為氣陰兩虛是DKD的發病基礎，絡脈瘀阻、津凝痰聚是DKD的病理環節，絡息成積是DKD主要的病理改變。由此確立了“益氣養陰，祛瘀化痰，通絡消積”的治法，并擬方“通腎絡膠囊”，研究報道其可以通過多種機制延緩糖尿病所導致的腎損害[30]。河南省開封市中醫院創立的通絡益腎膠囊[31]在改善早期DKD患者血液流變學，降低血粘度方面也具有積極作用。基于“異病同治”理論，“通心絡”中藥復方[32]被現代研究結果所證實也能改善腎臟的微循環，延緩腎病的發展，是臨床“心腎同病”患者用藥的不錯選擇。劉玉寧教授[33]結合自己的臨床經驗，從“絡病理論”入手，創新性的提出DKD“絡脹”“絡痹”“絡積”的三態病機發展規律及不同時期的治療要點，是絡病學說與DKD結合的又一次發展。

3 從“癥瘕理論”論治

“癥瘕”的提出源于《內經》。古代中醫學定義癥瘕為腹腔包塊腫物結聚的一類疾病[34-35]。《諸病源候論·癥瘕病諸候》中曾記載：“其病不動者，直名為癥，若雖病有結癥而可推移者，名為癥瘕。”隨著認識的不斷深入，癥瘕的定義更為全面：有形可見，堅硬不移，痛有定處的腫物為“癥”，屬血分；假物成形，聚散無常，痛無定處的腫物為“瘕”，屬氣分。癥瘕的病位也不止局限于腹部，孫一奎提出五臟六腑皆可以出現癥瘕的病癥；葉天士[36]結合絡病理論提出“癥瘕屬絡”的論斷，將癥瘕從宏觀擴展到微觀，這些都為從癥瘕角度論治DKD提供了依據。

呂仁和國醫大師將“久病入絡”理論和“癥瘕學說”引入到DKD的病機發展過程中，創造性的提出了“腎絡微型癥瘕”理論[37]。“消渴之患，常始于微而成于著”，而DKD患者又出現了腎臟的病變，實際上已經經歷了非常漫長的損耗階段。呂教授認為DKD的發生多由于消渴病治不得法，遷延難愈，久而久之傷及腎絡氣血，導致痰、瘀、熱相互膠結，形成“微型癥瘕”。“微型”意在強調癥瘕發生在細小的腎絡，而從現代醫學來講，“微型”可以理解為光鏡與電鏡下觀察到的腎小球內皮細胞損傷、炎癥細胞浸潤、系膜細胞增生等一系列病理改變[22]。基于“腎絡微型癥瘕”的理論，呂教授強調益氣養陰補血，化瘀散結在DKD治療過程中的重要作用[22,38]。王耀獻教授將呂教授“腎絡微型癥瘕”的思想進一步細化為三態：功能態、聚散消長態、癥瘕形成態；并提出了各種狀態下的基本治則，在傳承精髓的基礎上，不斷進行著理論和方法上的創新[39]。

4 從“伏邪理論”論治

“伏邪”是指感卻不隨即發病，而是藏伏于體內，遇時而發的病邪。任繼學教授[40]認為所有慢性疾病，內傷性疾病均可認為與伏邪有關。而糖尿病患者在從糖尿病發展為DKD的過程中往往經歷了漫長的階段，且沒有明顯的臨床表現。近年來更發現DKD患者可以跳過臨床蛋白尿階段而直接進入腎功能快速下降的階段，這符合傳統醫學對伏邪藏匿性質的認識[41]。長期的高血糖狀態會在體內形成“代謝記憶”，導致機體內分泌代謝及整體功能的長期紊亂，這可以類比伏邪藏于體內隱匿致病的過程[42]。

劉曉可等[43]認為DKD的伏邪主要是指痰濁、瘀血、水濕內毒。王暴魁教授[44]強調熱性病機在DKD發病過程中的重要作用，認為“伏熱”是DKD的始動因素。長期的高血糖狀態可以理解為人體的一種“伏熱”，這種伏熱可以引動腎中伏陽，從而走竄腎絡，影響腎之封藏，最終發為DKD。王耀獻教授認為“伏熱”即是西醫學所說的炎癥因子[45-46]，提出早期伏熱、中期郁熱、晚期灼熱的病機發展特點，及與之對應的清熱、透熱、化熱的治療大法。北京中醫藥大學東直門醫院腎內科將糖尿病腎病早期的病機更具體為“熱伏與下，腎虛受之”，并結合癥瘕理論創立了“金蟬益腎通絡方”[47-48]。現代醫學研究結果表明，其可以通過調控α-klotho、SIRT1的表達延緩DKD的進展。

5 從“毒邪理論”論治

“毒”的認識起源于《內經》。毒有內生和外感之分，內生之毒是指人體臟腑氣血陰陽失和，氣血運行失調，導致水飲、痰濕、血瘀等病理產物無法排除體外，長期蓄積體內而成的熱毒、濕毒等各種形式的毒[49]。現代醫家認為凡是能對機體產生損害且損害程度較重，病情迅速惡化或病情遷延，難以治愈的致病因素都可以成為毒邪。

毒邪理論在DKD中的應用已被越來越多的學者所認可，尤其是內生之毒。有學者把體內長期存在的高血糖狀態稱為“糖毒”[50-51]，認為糖毒是由脾胃水谷精微化生過剩, 不能為機體利用, 堆積而成。糖毒貫穿糖尿病患者的始終，是導致糖尿病引起腎臟損害的重要致病因素。南征教授[52]基于對毒邪的深入認識，提出DKD“毒損腎絡，邪伏膜原”的病機理論。南教授認為毒邪可以從氣街侵入腎絡，損傷膜原，傷及腎間動氣，并進一步損傷腎體；也可由消渴病日久，腎元本虧，毒邪形成，膜絡失護，腎臟封藏功能受損而引起。由此提出了“開達膜原，益腎解毒，導邪通絡”的治療方法。戴恩來教授[53]認為凡是造成血管內皮損傷的因子均可稱為毒邪。檀金川教授[54]認為“濁毒”是DKD的重要病機，消渴病日久，痰瘀濁化, 蘊熱成毒, 濁毒損于腎絡而致DKD的發生，治療上重用泄濁解毒，活血通絡的中藥。基于毒邪理論，解毒法的應用至關重要，姬玉等[55]人總結出目前DKD常用的解毒法，包括清熱解毒法、祛瘀通絡解毒法、祛濕泄濁解毒法，應在臨床實踐中靈活選取相應的治法。

6 從“風邪理論”論治

風邪有內風和外風之分，風邪與腎臟病密切相關。《素問·水熱穴論篇》曰：“勇而勞甚則腎汗出，腎汗出逢于風，……本之于腎，名曰風水。”《內經》中又將腎虛較重，而兼有風邪的癥候稱為“腎風”。《諸病源候論》曰：“風邪入于少陰，則尿血。”風邪能使人體產生開泄的病理變化，而這恰好與腎臟“封藏之本”的特性相克，這種致病特性和功能特性的相反性決定了風邪在腎臟病發生、發展中具有重要作用，從風邪論治腎臟病具有重要意義。

李琦教授[56]認為DKD多與腎臟虛損，風邪內生有關，提出“風邪擾腎”的理論，并用此理論解釋了DKD患者水腫，頑固性蛋白尿的發展機制，最后提出補腎祛風的治療大法。牛永寧等[57]認為風邪貫穿DKD患者的始終，內外合風、邪風鼓蕩、風邪入絡、肝風內動是DKD的關鍵病機。“風為百病之長”，常與其他病理產物相兼致病，祛風可以應用于DKD的各個階段。《證治要訣》描述風邪“天地之間無所不入”，腎絡雖深藏臟內，風邪易可到達而致病。黃文政教授將絡病理論與風邪理論結合，全面系統闡釋了外風侵襲，腎絡損傷及腎絡虛、瘀、絀急、絡傷難復而風由內生的病機特點。黃老尤其注重“蟲蟻搜剔法”在腎風病中的應用，常用的對藥包括僵蠶—蟬蛻、全蝎—蜈蚣、地龍—土元等[58]。趙進喜教授[59]在繼承黃老的理論基礎之上，又提出了“伏風致病”的DKD病機假說，為“風藥”的臨床使用提供了有力的理論支撐。

7 總結與展望

綜上所述，各個醫家根據自己的臨床經驗和學術傳承，“取其精華，去其糟粕”，提出了許多具有特點的病機理論及相對應的治療原則。各家思想也有部分交叉，這正體現了醫家們善于學習，勤于思考，不斷創新的精神，是對中醫理論的豐富，也體現中醫“與時俱進”的時代特征。“病機理論”指導下的治療為改善患者的臨床癥狀，延緩DKD的進展做出了巨大貢獻。雖然現在中醫在DKD的病機和治療方面有了很多新的認識，但不乏存在一些問題。例如：用于檢驗其理論正確性的樣本多是小樣本研究，缺乏大規模數據的支持，實驗設計相對單一(多為隨機對照實驗)，缺乏統一的療效評定標準等。另外，還存在具體的作用機制，信號通路不明確等問題。為了更好的推進“辨機論治”在DKD治療過程中的應用，針對上述已經存在或尚未被意識的問題，未來基礎實驗方面應建立統一的療效評定標準; “基于真實世界數據”探索新的統計分析方法；充分利用現代科學技術，實現數據共享，從分子機制方面入手，進行多中心、大規模的臨床實驗研究；同時，積極推進人工智能及組學技術在DKD中的開展，并逐漸形成統一的臨床路徑。