天然產物Divergolide A手性甲基酮片段(C4-C10)的合成

趙光練, 李瑩瑩, 劉 林, 文璞山

(1.遵義師范學院 化學化工學院，貴州 遵義 563002；2.遵義林源醫藥化工有限責任公司 貴州 遵義 563002)

Divergolide A(Chart 1)是一種柄型大環內酯類天然產物[1]，于2011年分離自我國海岸盛產的木欖屬紅樹(Bruguieragymnorrhiza)樹干的內生鏈霉菌(Streptomycessp.HKI0576)的二次代謝產物，其結構已通過X-射線單晶結構分析確證[2]。Divergolide A一方面具有非常復雜、獨特和新穎的骨架結構，另一方面表現出顯著的抗菌活性和細胞毒性[3]。因此，其全合成研究既可能對新藥的開發提供一定的支持，又有助于相關合成方法學的進一步發展。近十年來，合成化學工作者已經廣泛參與了該天然產物及其同族分子的全合成[4-8]，但迄今仍未出現成功案例。

Chart 1

作為Divergolide A分子的重要組成部分之一，手性甲基酮片段(Chart 1)的合成對該天然產物的全合成有重要的意義。本文根據目標分子全合成工作的需要，通過3種途徑實現了該手性甲基酮片段的合成(Scheme 1)。

Scheme 1

方法一：以已商品化的手性丁酸衍生物3和碘試劑4為原料，依次經過常規不對稱烷基化、還原脫手性輔基、氧化、維悌希反應、脫硅保護基、鹵代、親核加成等8步反應，可順利得到手性甲基酮片段2，總收率42%；方法二：以手性丁酸衍生物3和甲基乙烯基酮8為原料，依次經過邁克爾加成[9]反應、還原、氧化和選擇性維悌希反應[10]等4步反應，也可順利得到手性甲基酮片段2，總收率58%；方法三：以丁烯酮8和丁醛11為原料，依次經過二苯基脯氨醇甲醚催化的無溶劑邁克爾加成反應[11-12]和選擇性維悌希反應等兩步反應，可高效得到手性甲基酮片段2，總收率67%。以上合成方法涉及6個新化合物的合成，其結構均經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI或EI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

JASCOP-1030型旋光儀；Bruker AC 400/500 MHz型核磁共振儀;Bruker Apex III(7.0 Tesla)FTICRMS型質譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1)化合物5的合成

(2)化合物6的合成

將化合物5(378.7 mg, 0.7 mmol)和硼氫化鈉(189.2 mg, 3.5 mmol)依次加入40 mL干燥四氫呋喃中，升溫至45 ℃，攪拌下反應約5.5 h。冷卻至室溫，加入5 mL飽和氯化銨溶液，攪拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/7)純化，產物溶解于15 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1 mL, 1 mmol)，滴畢，攪拌下反應約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/15)純化得淡黃色液體醛類化合物M，將其溶解于5 mL干燥乙醚中備用。

(3)化合物7的合成

(4)化合物9的合成

(5)化合物10的合成

方法一：將化合物9(448.4 mg, 1.4 mmol)和硼氫化鈉(324.3 mg, 6 mmol)依次加入50 mL干燥四氫呋喃中，升溫至45 ℃，攪拌下反應約5.5 h。冷卻至室溫，加入5 mL飽和氯化銨溶液，攪拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/7)純化，剩余產物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1.2 mL, 1.8 mmol)，攪拌下反應約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/15)純化得無色液體10183.2 mg，收率92%。

(5)化合物2的合成

方法一：氮氣保護下，將碘化物7(107.6 mg, 0.48 mmol)溶解于15 mL干燥四氫呋喃中，冷卻至-78 ℃，緩慢滴加t-BuLi(1.6 mol/L in THF, 0.3 mL, 0.5 mmol)，滴畢，攪拌下反應15 min。用微量進樣器緩慢滴加新蒸乙醛(24.2 mg, 31.0 μL, 0.55 mmol)，滴畢，反應約30 min。加入5 mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應，升溫至室溫，用CH2Cl2萃取3次，合并有機相，依次用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 0.67 mL, 1.0 mmol)，滴畢，攪拌下反應約20 min。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/30)純化得無色液體247.8 mg,收率71%。

2 結果與討論

2.1 第一條合成路線

在化合物5的合成中，手性丁酸衍生物3為商品化試劑，碘試劑4可由2-碘乙醇通過一步上硅保護基反應合成。經核磁檢測該反應的產物粗品，可初步判定存在非對映異構體，dr值約為92/8，經柱層析后可得到單一構型產物。化合物6的合成涉及兩步反應，其中對還原反應和氧化反應進行后處理后，只需對粗產物進行干燥，不經柱層析即可用于下一步反應，同時還可實現對手性輔基的回收，回收率約為95%。化合物7和化合物2的合成涉及的反應均為操作比較簡單的成熟反應，各步反應的收率均比較高。總的來講，這條路線是一條常規合成路線，原料價廉易得，各步反應操作簡單，但涉及的反應步驟和原料種類過多，因此，合成周期長，總收率較低，不利于目標片段的大量制備。

2.2 第二條合成路線

在化合物9的合成中，手性輔基的構型對于產物構型起到了關鍵的誘導作用。經核磁檢測該反應的產物粗品，可初步判定存在非對映異構體，dr值約為87/13，經柱層析后可得到單一構型產物。化合物9經過還原和氧化后，可成功得到化合物10，進一步經過選擇性維悌希反應則可得到目標片段化合物2。該選擇性維悌希反應有兩個要點，一是嚴格控制反應條件，尤其是控制-90 ℃反應溫度和無水無氧條件，才能充分體現化合物9中兩個羰基活性上的差異，從而實現選擇性反應；二是化合物2的沸點比較低，其濃縮只能通過冰水浴中減壓蒸餾實現。此路線雖然操作復雜，但成功將反應步驟縮短到4步，總收率也有明顯上升。

2.3 第三條合成路線

甲基乙烯基酮8和丁醛11的邁克爾加成反應為無溶劑反應，需要催化劑的參與。實驗結果表明，如果只使用脯氨醇12作催化劑[11]，收率為57%，ee值為93%；如加入鄰苯二酚為共催化劑[12]，收率可提高到86%，ee值為92%。可見加入鄰苯二酚作為共催化劑是必要的，其機理還有待進一步探究[12]。脯氨醇12雖然價格昂貴，但可以回收再利用，回收率約為87%。這條路線將反應步驟縮短到兩步，總收率較高，并擺脫了對手性輔基的依賴。

采用3種方法合成了天然產物Divergolide A的手性甲基酮片段。目前，該片段已可通過第三種方法大量制備，有效地推進了天然產物Divergolide A的全合成工作。