吡唑啉-5-酮水相無催化的硫化反應

卓俊睿, 楊 磊, 趙建強, 袁偉成1,

(1.中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041；2.成都大學 高等研究院，四川 成都 6101062；3.中國科學院大學，北京 100049)

由導向基團參與的碳碳原子鍵或碳雜原子鍵的形成克服了傳統合成方法的局限性，不僅提高了反應選擇性，而且可以有效增強反應活性；它們在反應體系中易于脫除，可實現產物的多樣性轉化[1-2]。酰胺官能團作為導向基團的C—H活化反應目前已發展得較為成熟，常見的酰胺導向基團有氨基喹啉酰胺[3-5]、硫醚苯胺酰胺[6-7]、三氟甲基全氟苯胺酰胺[8-10]、亞胺乙酰胺[11]等，但這類方法大多需要使用金屬或有機小分子催化劑，無催化劑的合成方法目前的報道較少。另一方面，隨著環保意識的不斷提高，綠色化學的概念深入人心[12]，開發更多以水為媒介的合成方法仍具有挑戰性和前瞻性。

吡唑啉酮骨架單元廣泛存在于生物活性分子中，具有退熱抗菌[13-14]、抗腫瘤[15]等功效。含硫化合物由于其獨特的醫藥價值，也受到化學家們越來越多的關注[16]。季碳原子在藥物分子中普遍存在且具有特殊作用[17-18]。因此，設想是否可以通過巧妙的設計將兩個活性骨架拼接在一起，嘗試一步構建以吡唑啉酮為核心骨架，包含硫原子季碳中心的化合物。首先在吡唑啉酮的C-4位引入取代基，然后與硫代酰胺發生親核取代反應形成C—S鍵，最終形成吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心(Chart 1)。本路線不僅可以為該類化合物的合成提供新思路與方法，同時也可以大大豐富這類化合物的種類，為新藥篩選提供更多的候選分子。

Chart 1

本文以吡唑啉-5-酮衍生物(1)和N-硫代丁二酰亞胺(2)為底物，無催化劑條件下,以水作溶劑發生親核取代反應，構建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物3(Scheme 1, Table 1),產物結構經1H NMR和13C NMR表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF-2型紫外分析儀；Brucker 300 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)；Bruker Q-TOF型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3k的合成(以3a為例)

在干燥反應管中加入底物3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮(1a)47.0 mg(0.25 mmol)和苯硫基丁二酰亞胺(2a)51.8 mg(0.25 mmol)，以水(2.5 mL)作溶劑于50 ℃反應4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮液經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(正己烷)=1/9]純化得白色固體3a71.2 mg，收率96%。

用類似的方法合成化合物3b～3k。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3a): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.45(m, 2H), 7.39～7.30(m, 2H), 7.23～7.13(m, 2H), 7.11～6.95(m, 4H), 2.13(s, 3H), 1.43(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.9, 159.8, 136.9, 135.0, 129.6, 128.4, 128.1, 127.9, 124.5, 118.4, 58.5, 17.0, 12.8。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(乙硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3b): 白色固體，收率87%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.98～7.87(m, 2H), 7.45～7.34(m, 2H), 7.22～7.13(m, 1H), 2.42～2.27(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.14(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.2, 161.3, 137.7, 128.8, 125.0, 118.5, 55.3, 23.4, 18.6, 13.4, 13.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(芐硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3c): 白色固體，收率71%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.57～7.48(m, 2H), 7.44～7.36(m, 2H), 7.26(t,J=7.9 Hz, 2H), 7.20～7.04(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.18～2.07(m, 1H), 1.93～1.75(m, 1H), 0.82(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 159.1, 137.1, 135.4, 129.8, 128.7, 128.7, 128.3, 127.9, 124.8, 118.8, 118.6, 64.0, 25.3, 13.4, 9.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(鄰甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3d): 白色固體，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.48(m, 2H), 7.36(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.33～7.24(m, 2H), 7.19～7.07(m, 3H), 7.03～6.95(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.58(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.3, 160.6, 143.0, 137.3, 136.4, 130.5, 130.0, 128.5, 128.1, 126.2, 125.0, 119.0, 58.6, 21.1, 18.0, 13.5。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(間甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3e): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.49(m, 2H), 7.32～7.25(m, 2H), 7.23～7.17(m, 2H), 7.14～7.09(m, 1H), 7.09～6.99(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 138.8, 137.3, 135.8, 132.3, 130.8, 128.7, 128.5, 128.1, 125.0, 118.9, 59.0, 20.8, 17.4, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(對甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3f): 白色固體，收率93%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.47(m, 2H), 7.32～7.21(m, 4H), 7.07(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.93(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.51(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 160.2, 140.2, 137.2, 135.3, 129.5, 128.2, 124.8, 124.7, 118.8, 58.8, 20.9, 17.2, 13.1。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(3-氯苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3g): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.58～7.50(m, 2H), 7.43(t,J=1.7 Hz, 1H), 7.34～7.25(m, 3H), 7.24～7.17(m, 1H), 7.17～7.04(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.1, 135.0, 134.4, 133.5, 130.3, 130.2, 129.9, 128.6, 125.2, 118.9, 59.0, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(4-溴苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3h): 白色固體，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.53～7.45(m, 2H), 7.35～7.29(m, 2H), 7.29～7.27(m, 2H), 7.27～7.23(m, 2H), 7.16～7.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.55(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.0, 136.9, 132.1, 128.6, 127.5, 125.2, 125.0, 118.9, 58.9, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(1-萘硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3i): 白色固體，收率97%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.72～7.59(m, 3H), 7.47～7.38(m, 5H), 7.19(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.05(t,J=7.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.61(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 137.1, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.2, 126.4, 125.8, 125.0, 119.0, 59.0, 17.7, 13.3。

3-甲基-4-乙基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3j): 白色固體，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.55～7.49(m, 2H), 7.45～7.39(m, 2H), 7.35～7.22(m, 3H), 7.22～7.16(m, 2H), 7.15～7.08(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.22～2.10(m, 1H), 1.94～1.81(m, 1H), 0.85(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.8, 159.3, 137.2, 135.6, 129.9, 128.9, 128.5, 128.1, 125.1, 119.0, 64.2, 25.5, 13.5, 9.2。

3-甲基-4-芐基-1-苯基-4-(對甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3k): 白色固體，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.35(m, 4H), 7.26(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.22～7.07(m, 6H), 7.00(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.59(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.09(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 158.7, 140.4, 137.0, 135.6, 134.2, 129.6, 128.9, 128.5, 128.3, 127.4, 125.1, 124.4, 119.4, 64.5, 37.9, 21.0, 14.2。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以1a和2a為模板反應底物，對反應條件進行優化，結果見表2。由表2可見，以甲苯為溶劑時，無論是有機催化劑，還是無機催化劑，均可高效催化反應進行，且以幾乎定量的收率得到目標產物3a(表2，Entry 1～6)。隨后進行了無催化劑的對照實驗，發現相同條件下反應能夠獲得60%收率(表2，Entry 7)。接著，對反應溶劑進行了篩選，除二氯甲烷為溶劑時收率較低外(表2，Entry 15)，其余所篩選的溶劑均以較高收率獲得目標產物。值得注意的是，反應在水中可順利進行，室溫下反應10 h，收率可達98%；后升溫至50 ℃，反應時間僅需4 h就可定量得到產物(表2，Entry 16)。

表2 反應條件的優化a

綜上，確定最優反應條件為：吡唑啉-5-酮1(1.0 eq.)和N-硫代丁二酰亞胺2(1.0 eq.)，H2O為溶劑，50 ℃反應4 h。

2.2 底物擴展

首先考察了N-硫代丁二酰亞胺的取代基R1對反應的影響，當R1為烷基，如乙基和芐基時，收率分別為87%和71%，相較于苯基取代有不同程度下降(表1，Entry 2～3)。當R1為含有供電子基的苯基時，取代位置對反應的影響較小，反應均能順利進行并以93%～99%的高收率得到相應產物3d～3f(表1，Entry 4～6)；當R1為含吸電子基的苯基，如氯代苯基或溴代苯基時，仍能以高收率得到目標產物3g～3h(表1，Entry 7～8)；當增大取代基位阻以1-萘基取代時，收率可達97%(表1，Entry 9)。隨后考察了吡唑啉-5-酮C-4位的取代基R對反應的影響，通過逐漸增加R的位阻，如乙基和芐基取代時，同樣以優秀的收率得到取代產物3j～3k(表1，Entry 10～11)。由上述結果可知，該反應的底物普適性較好，標準條件下均能以中等及以上收率獲得目標產物，為產物的多樣性奠定了良好基礎。

表1 底物拓展

以吡唑啉-5-酮和N-硫代丁二酰亞胺為底物，水作為溶劑，在無催化劑條件下發生親核取代反應，構建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物。該反應條件溫和、操作簡便且底物普適性較好，為合成含雜原子的吡唑啉酮類化合物提供了新途徑。