血氧水平依賴成像參數評估慢性腎臟病腎功能：Meta分析

王華夢，舒 健，蘭蓮君，許露露

(西南醫科大學附屬醫院放射科，四川 瀘州 646000)

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)發病率逐年上升，已成為我國嚴重公共衛生問題之一[1]。早期診斷及監測病情進展有助于改善CKD患者預后[1]。血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent， BOLD)成像無需對比劑增強，被認為是目前無創評估腎臟氧合狀態的唯一方法[2-3]。本研究采用Meta分析BOLD成像評估CKD腎功能的價值，探討R2*值在CKD分期中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網、萬方醫學網和維普數據庫1999年1月—2019年9月采用BOLD成像進行CKD分期的中、英文文獻。英文檢索詞為blood oxygenation level dependent、BOLD、magnetic resonance imaging、MRI、chronic kidney disease、CKD；中文檢索詞為血氧水平依賴磁共振成像、磁共振及慢性腎臟病。由2名醫師獨立篩選文獻，如有爭議經協商達成一致。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①研究對象為CKD患者(CKD組)和健康志愿者(對照組)；②參考腎臟疾病預后倡議指南[4]標準進行CKD分期，以估計腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate， eGFR)≥90 ml/(min·1.73 m2)為1期， 60 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)為2期， 30 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)為3期，15 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)為4期， eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)為5期；③ 可提取腎臟皮、髓質R2*值的平均數及標準差。排除標準：①綜述、個案報道、評述、會議報道及文摘等類型或病例數<10；②研究對象為動物；③重復發表文獻。

1.3 文獻質量評價及資料提取 由2名影像科醫師根據試驗質量評價標準2(quality assessment of diagnostic studies 2， QUADAS-2)[5]評價文獻質量，按“是”(低度偏倚或適用性好)、“否”(高度偏倚或適用性差)、“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)對入選文獻的每個條目進行判斷，意見不一時經協商達成一致。

1.4 數據整理 將1、2期CKD合并為輕度亞組，3～5期為中重度亞組。采用下列公式計算R2*值的集合平均數(M)和標準差(SD)[6]，以合并不同臨床分期CKD患者R2*值：

(1)

(2)

N1、M1、SD1和N2、M2、SD2分別為合并前各級別樣本量、平均數及標準差，合并3個級別時，先合并2個，再與第3個進行合并。

1.5 統計學分析 采用Stata 12.0統計分析軟件，以Cochrane-Q檢驗和I2值評估研究間異質性，P<0.1表示研究間存在異質性：I2≤25%時表示研究結果異質性較小，以固定效應模型合并；I2值>25%表示研究結果存在中到高度異質性，采用隨機效應模型進行合并。分別于腎皮、髓質設ROI，測量R2*值，并對各組間R2*值差異進行Meta分析；納入分析數據為計量資料時，以±s表示，計算加權均數差(weighted mean differences， WMD)及其95%CI。行敏感性分析，逐一剔除每篇文獻后重新進行合并分析，評估研究結果穩定性。采用Egger檢驗評估納入文獻之間是否存在發表偏倚，P<0.05提示存在明顯發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價 初步納入234篇文獻，通過閱讀題目、摘要及全文逐篇篩選(圖1)，最終納入6篇文獻[7-12]，中、英文各3篇，其基本特征見表1，包括CKD組190例、對照組88名，共278人。所有質量均較好(圖2)。

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入文獻質量評價 A.納入文獻逐條評價結果； B.納入文獻總體質量評價

表1 納入文獻基本特征

2.2 Meta分析 納入研究中，輕度亞組1例左腎存在嚴重偽影[9]，其余腎臟掃描結果符合要求。PEI等[10]僅報道了輕度亞組和對照組腎皮、髓質的R2*值，其余納入文獻[7-9，11-12]均報道了輕度亞組、中重度亞組和對照組腎皮、髓質R2*值，見表2、3。比較各組腎皮、髓質R2*值，CKD組腎皮質R2*(cortex R2*， CR2*)明顯高于對照組，WMD=1.69[95%CI(0.34，3.03)，P=0.01；I2=97.7%，P<0.05)]；其腎髓質R2*(medulla R2*， MR2*)與對照組比較差異無統計學意義，WMD=-1.09[95%CI(-5.37，3.20)，P=0.62；I2=98.9%，P<0.05)]。CKD組中，輕度亞組CR2*值明顯高于對照組，WMD=1.36[95%CI(0.35，2.37)，P=0.01；I2=95.6%，P<0.05)](圖3A)，其MR2*值與對照組比較差異無統計學意義，WMD=-0.06[95%CI(-3.44，3.32)，P=0.97；I2=98.0%，P<0.05)](圖3B)；中重度亞組CR2*值與輕度亞組比較差異無統計學意義，WMD=0.72[95%CI(-0.35，1.78)，P=0.19；I2=92.7%，P<0.05)](圖3C)；輕度亞組MR2*值明顯高于中重度亞組，WMD=-2.31[95%CI(-4.40，-0.21)，P=0.03；I2=92.3%，P<0.05)](圖3D)。

圖3 R2*值用于CKD分期的森林圖 A.輕度亞組與對照組CR2*值比較森林圖； B.輕度亞組與對照組MR2*值比較森林圖； C.中重度亞組與輕度亞組CR2*值比較森林圖； D.中重度亞組與輕度亞組MR2*值比較森林

表2 輕度CKD亞組與對照組相關參數

表3 CKD組內輕度與中重度亞組相關參數

2.3 敏感性及發表偏倚 對CR2*值、MR2*值的敏感性分析結果顯示，各匯總CR2*值、MR2*值的WMD值均在總合并效應95%CI范圍內，提示納入研究并合并后結果穩定性好。Egger試驗結果顯示納入研究間無發表偏倚，輕度CKD亞組與對照組間CR2*值比較P=0.75，MR2*值比較P=0.76；CKD組內輕度與中重度亞組間CR2*值比較P=0.12，MR2*值比較P=0.85，差異均無統計學意義。

3 討論

腎臟早期損傷時，常用實驗室指標如血清肌酐濃度、eGFR等往往尚無異常。低氧是CKD發病與進展的重要因素[13]。BOLD成像利用脫氧血紅蛋白的順磁性評估腎臟缺氧程度，局部組織脫氧血紅蛋白水平越高，R2*值越高[14-15]。國內外研究[7，12]表明，腎臟皮、髓質R2*值在CKD患者與健康人群間以及不同分期CKD患者間均有差異，但樣本量較小，且結果不完全一致。

本研究采用Meta分析評價R2*值對CKD分期的價值，結果顯示CKD組與對照組CR2*值存在明顯差異，而2組MR2*值差異無統計學意義；CKD組內輕度亞組與對照組CR2*值、輕度與中重度亞組MR2*值均有明顯差異，提示根據CR2*值可鑒別正常人與輕度CKD患者，MR2*值可區分CKD中重度與輕度患者。NANGAKU[15]提出CKD患者腎皮質毛細血管變窄，血漿蛋白及細胞外膠原沉積進一步導致毛細血管閉塞，血流量減低，腎皮質含氧量減低，CR2*值隨之增高。本研究中，CKD組內輕度亞組與中重度亞組間CR2*值差異無統計學意義，原因可能在于隨CKD病情進展，缺氧可進一步導致慢性腎間質性病變，而皮質間質僅占皮質體積的11.7%，對腎皮質氧代謝的影響不明顯[16]。KHATIR等[17]發現中重度CKD患者腎小球濾過率(glomerular filtration rate， GFR)明顯降低，腎髓質近端小管鈉離子重吸收隨之減少，腎小管不同程度萎縮，導致鈉泵功能下降及氧消耗減低，以緩解腎髓質缺氧，此時腎髓質缺氧程度反而減輕，MR2*值降低。本研究發現CKD組輕度亞組部分患者的GFR相近正常[4]，根據球管反饋機制， GFR相近時，腎小管對原尿的重吸收相近，髓質氧耗量相近。本研究顯示，MR2*值從對照組至中重度CKD患者逐漸減低，但輕度CKD亞組與對照組間MR2*值差異無統計學意義。

本研究納入6篇文獻均為低風險，研究結果可信度高。CKD輕度亞組與對照組、CKD輕度與中重度亞組間CR2*值、MR2*值存在異質性，可能源于納入文獻的基礎特征，如設備類型、計算eGFR公式等；但受樣本量限制，不適合用Meta-回歸方法評估異質性。信噪比(signal to noise ratio， SNR)是影響BOLD成像主要的因素，高磁場強度可提高SNR，縮短T2*值，進而導致R2*值增加[18-19]。CKD分期的主要依據為eGFR，采用不同公式計算eGFR也可導致異質性。Egger檢驗結果表明納入文獻的研究結果可信度較高。

本研究的局限性：①無法排除發表性偏倚的可能；②未納入中英文以外的其他語種文獻。

綜上所述，BOLD成像可用于評價CKD患者腎功能及分期。