多層感知器模型預測純磨玻璃結節肺腺癌浸潤程度

尹 柯，巴文娟，湯 敏，劉金沙，汪 瓊，孫婷婷，謝 梅，沈 晶，林 琳，伍建林

(大連大學附屬中山醫院放射科，遼寧 大連 116000)

2011年，國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC)、美國胸科學會(American Thoracic Society， ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society， ERS)將肺腺癌分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)[1]，其中AIS、MIA和以貼壁生長為主的IA胸部CT多表現為純磨玻璃結節(pure ground glass nodule， pGGN)[2]。既往研究[3-7]表明，AIS、MIA與IA患者預后存在差異[8-12]，因此，準確評估pGGN肺腺癌病理亞型對臨床早期正確干預十分重要。人工神經網絡起源于對人類大腦思維模式的研究，屬于數據建模工具[13-14]，其中的多層感知器(multilayer perceptron, MLP)可對輸入數據進行非線性分類。本研究利用MLP對pGGN分類，探討MLP預測pGGN肺腺癌浸潤程度的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月―2018年10月于大連大學附屬中山醫院、大連醫科大學附屬第二醫院和大連市中心醫院經手術病理證實為肺腺癌的393例pGGN患者作為訓練集，男121例，女272例，年齡24～78歲，平均(55.8±11.1)歲；共442枚pGGN，根據病理學診斷分為浸潤前病變(pre-invasive lesions， PIL)組(共254枚pGGN，其中AAH 31枚，AIS 62枚，MIA 161枚)和IA組(188枚pGGN)。以2019年6月—8月于大連大學附屬中山醫院及大連醫科大學附屬第二醫院經手術病理證實為肺腺癌的89例pGGN患者為測試集，男27例，女62例，年齡18～77歲，平均(54.8±11.9)歲；共100枚pGGN，其中PIL組59枚， 包括AAH 10枚、AIS 18枚、MIA 31枚，IA組41枚。納入標準：pGGN患者，術前1個月內接受胸部CT檢查，圖像層厚1 mm，pGGN最大徑≤30 mm。排除標準：①術前接受化學治療或放射治療；②圖像存在嚴重偽影。

1.2 儀器與方法 采用Siemens SOMATOM Definition雙源CT及SOMATOM Definition AS 64層CT掃描儀，于吸氣末行胸部掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底。掃描參數：管電壓100～140 kV，管電流200～280 mAs，層厚和層間距均為5 mm，肺窗窗寬1 200 HU，窗位-600 HU；縱隔窗窗寬350 HU，窗位-50 HU，以高分辨骨算法進行后處理，重建層厚為1 mm。

1.3 評估圖像 由2名分別具有6年及8年工作經驗的醫師采用圖像存儲與傳輸系統(picture archiving and communications system, PACS)系統評估pGGN的CT征象，意見分歧時由1名具有30年胸部影像學診斷經驗的主任醫師評判。評估項目包括pGGN形狀(圓形、類圓形或非圓形、非類圓形)，邊緣(是否清晰)以及是否存在胸膜凹陷征、空泡征、空氣支氣管征及主要血管穿行，后者定義為肺門發出供應各肺段血管至其直達胸膜下區分叉前或各肺段血管分支在其二級分叉之前進入病灶[15]，以多平面重建及最大強度投影圖像對其進行分析。測量CT定量參數，包括病灶最大徑及平均CT值。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計分析軟件。連續變量用±s表示。以獨立樣本t檢驗比較組間pGGN直徑與CT值。以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價pGGN直徑和CT值鑒別診斷pGGN的效能，并獲得最佳截斷值。采用χ2檢驗比較組間分類變量，以差異存在統計學意義的指標分別建立二元Logistic回歸模型及MLP模型。通過測試集以曲線下面積(area under the curve, AUC)、準確率、敏感度及特異度評估模型的預測效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CT征象 訓練集IA組pGGN直徑(15.34±5.69)mm，CT值(-577.10±98.8)HU，均高于PIL組[(8.76±3.02)mm，(-607.00±112.40)HU，P均<0.05]。以直徑10 mm、CT值-675 HU為最佳截斷值，pGGN直徑>10 mm(χ2=127.296)及CT值>-675 HU(χ2=12.408)的pGGN多為IA(P均<0.001)。PIL組與IA組pGGN形狀、邊緣、胸膜凹陷征、空泡征、主要血管穿行及空氣支氣管征差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 訓練集PIL組及IA組CT征象(枚)

2.2 建立模型及評估預測效能 回歸分析顯示pGGN直徑、CT值、主要血管穿行、胸膜凹陷征及空氣支氣管征是IA的獨立危險因素(表2)；以之構建的二元Logistic回歸模型在驗證集的AUC(圖1)、預測準確率、敏感度、特異度分別為0.799、0.820、0.683和0.915。

表2 訓練集pGGN二元Logistic回歸變量分析結果

圖1 MLP模型與二元Logistic回歸模型檢出驗證集IA的ROC曲線 AUC分別為0.869和0.799

2.3 建立MLP模型并評估預測效能 以單變量分析顯示差異具有統計學意義者作為因子建立的MLP模型見圖2。以AUC(0.869)、預測準確率(0.880)、敏感度(0.805)及特異度(0.932)評估MLP模型對于驗證集的預測效能，其絕對凈重新分類改善指數(net reclassification improvement, NRI)為6%，與二元Logistic回歸模型差異具有統計學意義(Z=3.473、P=0.001)，見表3；模型驗證案例見圖3、4。

圖2 MLP模型示意圖 模型包括1個輸入層、1個隱藏層和1個輸出層，輸入層神經元數16個，隱藏層6個，輸出層2個

圖3 患者女，42歲，右肺上葉pGGN，術后病理證實為MIA CT見右肺上葉直徑10.3 mm類圓形pGGN，CT值-694 HU，邊緣清晰，未見胸膜凹陷征、主要血管穿行及空氣支氣管征，MLP模型及二元Logistic回歸模型均判斷為PIL 圖4 患者女，26歲，右肺上葉pGGN，術后病理證實為IA CT見右肺上葉直徑9.6 mm類圓形pGGN，CT值-587 HU，邊緣清晰，未見胸膜凹陷征及主要血管穿行，可見空氣支氣管征， 二元Logistic回歸模型判斷為PIL，MLP模型判斷為IA

表3 MLP模型與二元Logistic回歸模型預測驗證集的效能比較

3 討論

隨著人工智能輔助CT篩查肺癌在全球范圍內逐漸展開，大量pGGN被檢出。既往研究[16-17]證實，根據pGGN直徑及CT特征如胸膜凹陷征和空氣支氣管征等，可分析和鑒別其惡性浸潤程度。本研究發現，通過評估pGGN的CT特征并建立MLP模型可預測PIL和IAC，并具有較高的AUC、預測準確率、敏感度和特異度。MLP模型具有輸入層、輸出層以及輸入和輸出之間的“隱藏”層；一個或多個隱藏層構成神經元，神經元之間的連接賦予相關權重，在迭代過程中不斷調整權重以訓練學習算法，使得預測誤差最小化。

本研究將AAH、AIS和MIA歸入PIL組[18-20]，此類患者亞肺葉切除術后5年生存率接近100%；對IA而言，肺葉切除術與淋巴結清掃術或采樣是標準外科手術方式，術后患者5年生存率60%～88%[8-12]，但術中冰凍切片往往難以準確反映腺癌的侵襲性。術前預測pGGN的浸潤性有助于制定手術規劃方式。為此有必要建立無創性術前預測模型，輔助放射科醫師及胸外科醫師更好地區分PIL及IA。

既往研究[16]表明，利用二元Logistic回歸分析建立診斷模型對于鑒別良惡性磨玻璃結節[(ground glass nodule, GGN),包括pGGN和混合磨玻璃結節(mix ground glass nodule, mGGN)]具有較高診斷價值，但其前期研究模型建立組數據較少，為單中心樣本，且未涉及GGN浸潤程度及由此帶來的手術方式及預后差異。本研究采用多中心較大樣本量建立二元Logistic回歸預測模型，同時以同一數據樣本建立MLP模型，后者只需輸入pGGN的放射學特征(是否具有某種CT征象)即可自動預測其分類，較前者具有更高的AUC、敏感度、特異度和預測準確率，與二元Logistic回歸模型相比NRI為6%。有學者[18]嘗試利用隨機森林統計工具預測GGN中的PIL及IA，本研究所獲AUC與之近似，但本研究對象是性質更難以判斷的pGGN，而mGGN往往多提示為病理學上的IA[21]。

本研究的不足是使用放射學特征，而非直接從CT圖像中提取信息，未來將直接以成像數據集來開發用于相同目的的深度學習算法；另外，本研究未納入患者臨床信息資料，可能導致損失部分診斷效能。

總之，本研究發現MLP模型較二元Logistic回歸模型預測pGGN為PIL或IA的效能更佳，有望作為一種無創性預測工具，替代或部分替代活檢，亦可在pGGN病變早期和隨訪期間輔助臨床進行有效管理，并有助于胸外科醫師術前制定合理手術方案，具有較好的臨床應用前景。