消化道第三空間的診治進展

陳思瑋 厲英超

西安交通大學第一附屬醫院消化內科，陜西西安 710061

消化道第三空間最早是由日本學者Inoue 提出[1]。如果消化道管腔內空間被稱為第一空間，腹膜腔為第二空間，則消化道管壁內空間即為第三空間，其必須通過解剖和剝離黏膜層和固有肌層之間的組織層來暴露，進而內窺鏡才能進入。間質組織主要存在于消化道等受擠壓與拉伸交替作用器官的第三空間內，是由膠原網絡、成纖維細胞樣細胞及間質液構成[2]。共聚焦激光顯微內鏡及膽管內超聲（IDUS）均證實了消化道第三空間內間質組織的存在[2-3]。

消化道第三空間在許多疾病發生發展中具有重要作用，如間質瘤成瘤[4]、組織水腫與纖維化[2]及腫瘤的擴散、轉移和復發[2,5]等。因此第三空間具有重要的診療價值。第三空間相關的診療技術是在內鏡的基礎上實施，具有微創和精確等優點[6]。本文將對第三空間相關的診斷與治療進展做一簡要概述。

1 第三空間在疾病診斷中的價值

1.1 胃腸道黏膜下病變活檢

消化道病變活檢最早是常規的簡單活檢，若病變層次深，則檢出率低，后來發展為大塊活檢技術，此方法雖使檢出率提高，但是出血風險較前增加。Manolakis 等[6]采用了一種新方法，該方法是建立一個短的黏膜下隧道，在內鏡可視化下進行黏膜下腫瘤活檢。該技術能準確識別病變來源，因其能看到病變周圍的血管情況，故而能更好地管理出血，若發生出血，則進行內鏡下止血，使出血風險大大降低[6]。

1.2 間質液檢測

通常所描述的黏膜下層的致密結締組織是由于組織切除和固定過程中間質液丟失，進而導致原本分離的膠原束塌陷和黏附的一種假象。事實上，黏膜下層并非致密的結締組織，而是有害物質、促纖維化信號分子和腫瘤細胞的運輸管道[2]，這增加了直接對間質液采樣作為診斷工具的可能性。例如：腫瘤細胞利用這些分子導管能夠侵襲、遷移和擴散，若癌前分子（pro-cancerous molecules）和侵襲性腫瘤細胞進入間質組織，通過間質液在胃腸道黏膜下通道的運輸和分布，進而促進癌癥的進展和轉移。與正常組織間液比較，腫瘤周圍間質組織是由高水平的腫瘤細胞、腫瘤特異性標志物和腫瘤相關物質組成，其內含有大量的腫瘤源性外泌體（tumor-derived exosomes，TEXs），其特異性蛋白成為腫瘤監測和診斷的新的生物標志物。檢測腫瘤周圍間質液中TEXs 的數量和類型有助于早期癌癥檢測、診斷和判斷預后。分離間質液的常用方法有：膠囊植入、針芯技術、微透析、玻璃毛細管和毛細管超濾。除此之外，還可對切除的組織標本進行組織離心和組織洗脫來分離間質液[7]。

2 第三空間在疾病治療中的價值

2.1 第三空間的內鏡手術

近年來消化道內鏡技術已經從消化道第一空間向第三空間轉移。Parikh 等[8]對黏膜下隧道技術在實驗動物（豬）體內的初步描述和應用，以及Inoue 等[1]開展了第1 例人體的經口內鏡下肌層切開術（per-oral endoscopic myotomy，POEM）治療賁門失弛緩癥開創了“第三空間內鏡”（third-space gastrointestinal endoscopy，TSGIE）的新領域。

這些內鏡技術大體步驟基本相同，內鏡可通過口、肛門或胃腸造瘺口進入胃腸道內，通過注射液體形成黏膜下液體墊，解剖及剝離黏膜下組織，進而暴露出第三空間，在此基礎上進行一系列的操作[9-12]。

內鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）[13]，是指于病灶的黏膜下注射形成液體墊后切取大塊黏膜組織的方法。內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）[14-15]是在EMR 基礎上發展而來，是指在黏膜下注射后對病變進行黏膜下剝離的內鏡微創技術。POEM 是一種通過隧道內鏡技術進行肌切開的內鏡微創技術，目前是賁門失弛緩的常用方法。與傳統腹腔鏡Heller 手術比較，POEM 在獲得相同療效時，具有微創、并發癥少、費用少等優勢[16-17]。但POEM 后常常發生胃底食管反流，因此在此基礎上發展出了POEM+F 術[11]，通過穿過POEM 建立起來的黏膜下隧道進入腹腔，隨后進行胃底折疊術，緩解POEM 引起的胃食管反流。G-POEM 用于治療胃輕癱。Zenker 憩室是一種少見的憩室，Z-POEM 術逐漸取代了外科手術，進行微創治療，這項技術已在國際期刊中報道[18]。受到POEM 啟發，Bapaye 等[10]開展 了經肛門內鏡下肌切開術（per-rectal endoscopic myotomy，PREM）用于治療短節先天性巨結腸病。Xu 等[19]受POEM 啟發，發明了一種新技術-黏膜下隧道內內鏡切除術（submucosal tunneling endoscopic resection，STER），可用于胃固有層及黏膜下層瘤體切除，其手術時間短、出血少、恢復快[20]。此外，Hu 等[21]證明了STER 技術在結腸中的可行性。在12 例直腸黏膜下腫瘤的患者中，腫瘤最大直徑為3 cm，均進行了整體切除，在所有病例的隨訪中均未報告嚴重不良事件的發生及腫瘤復發。

2.2 第三空間的內外科聯合手術

日本學者提出腹腔鏡內鏡聯合手術（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS）[22]，不是傳統的雙鏡聯合，它是ESD 技術與腹腔鏡技術的聯合，是內科醫生與外科醫生分別在消化道的黏膜面與漿膜面的聯合操作[22]。以往胃間質瘤一般采用傳統的楔形切除，而LECS 是內鏡在間質瘤周圍進行標記，在內鏡下解剖與剝離瘤體周圍黏膜層與黏膜下層，暴露第三空間，引導腹腔鏡從漿膜面進行切除，從而將瘤體完整剝離，盡可能地保留更多正常胃組織。但經典的LECS 存在腹腔與胃腔的開放，僅適用于無黏膜破損的黏膜下腫瘤。在經典的LECS 基礎上進行改良，發展出了反轉LECS、非開放式胃壁反轉切除術（non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS） 及非暴露技術腹腔鏡-內鏡聯合入路腫瘤切除術（combination of laparoscopic and endoscopic approaches to neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET）等手術方式。改良后的手術可以防止手術中胃液外溢所致的腹腔轉移及感染，適用范圍更廣，適用于消化道早癌及有黏膜破損的黏膜下腫瘤的治療[22-23]。日本LECS 學會已將LECS 作為胃黏膜下腫瘤的標準治療[24]。

筆者所在研究團隊，對于經典的LECS 進一步進行了改良，在此基礎上提出第三空間-機器人內鏡聯合手術（thirdspacerobotandendoscopiccooperativesurgery，TS-RECS）[25]，開展了1 項胃間質瘤相關前瞻性研究。該手術在內鏡下標記及注射黏膜下液體墊，暴露出第三空間，使胃間質瘤與黏膜層分開，隨后達芬奇機器人經漿膜層入路，解剖及分離第三空間內腫瘤周圍組織，將腫瘤完整從胃壁剝離，從而保持了黏膜的完整性。研究顯示TS-RECS 具有出血量少、術后恢復快、手術時間短的優勢。該手術保留了黏膜的完整性，降低了腹腔內感染及腫瘤轉移的風險，并最大限度地減少了術后胃變形，保留了胃功能的完整性。初步研究數據提示TS-RECS 是治療直徑>2 cm 的胃間質瘤的一種新的治療選擇。

2.3 第三空間的微裝置

胃輕癱及胃食管反流是最常見的消化道動力障礙疾病。既往研究顯示[26]，電刺激可用于治療胃輕癱及胃食管反流，但這些設備體積大，需要皮下埋置并帶有導線，使患者舒適度大大減低。澳洲查爾斯大學研究團隊發明了一種可直接埋置于胃腸道黏膜下層的無線充電通訊電刺激設備[27]。以豬作為實驗動物，運用黏膜下隧道技術，解剖與暴露第三空間，并將該微裝置置入，用于治療胃食管反流及胃輕癱。目前這些裝置只是按照一定脈沖發送電信號，無反饋調節機制，未來對于治療胃食管反流的裝置可引入pH 監測器，根據pH 結果實時控制電刺激的釋放，進行更準確地調控[27-28]。

2.4 第三空間的藥物泵

藥物的局部釋放可提高藥物的精準作用及延長藥物的作用時間，有關第三空間藥物泵的研究近期已經開展[29]。流體動力驅動的藥物釋放裝置是一種新型的黏膜下藥物泵，以高流體動力滲透的中空纖維作為載藥材料，其流體動力滲透性遠高于周圍組織。與傳統的藥物泵比較，其釋放藥物的驅動力高，藥物釋放速率快，局部藥物濃度高。當在淋巴管附近的間質組織植入這種藥物輸送裝置時，間質液穿透藥物輸送裝置并可從中流出，可以使藥物更快地作用于相應引流的淋巴結及病變周圍。該藥物泵的優勢為淋巴靶向性，在腫瘤治療及預防腫瘤轉移中具有潛在價值[29]。

2.5 第三空間的微整形

食管下括約肌等食管胃連接部的解剖結構是主要的抗反流屏障，其缺陷可造成胃食管反流。有研究顯示[30]，一種可注射的填充劑可用于治療胃食管反流，在內鏡檢查時被注入在食管下括約肌的黏膜下組織，也就是我們所謂的第三空間，注射產生組織隆起，可機械地阻止胃食管反流，用于胃食管反流患者的治療。

肛門括約肌功能或結構異常是大便失禁的主要原因。相關研究顯示[31]，內鏡檢查時在肛周黏膜下組織中注射填充劑，以增加肛管壓力，可用于治療大便失禁。透明質酸右旋糖酐作為治療大便失禁的填充劑已被美國食品和藥物管理局批準上市[31]。

3 小結

綜上所述，第三空間在診治疾病過程中發揮著越來越重要的作用。目前針對第三空間大多都是消化內鏡在該領域的發展與研究，第三空間的其他診療技術有待進一步探索。