特應性皮炎與精神神經因素相互作用的研究進展

林 薇 周瓊艷 黃 靜 趙可喻,3 許素玲

1.寧波大學醫學院附屬醫院藥劑科，浙江寧波 315020；2.寧波大學醫學院附屬醫院皮膚科，浙江寧波 315020；3.寧波大學醫學院，浙江寧波 315000

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種以劇烈瘙癢和反復濕疹樣皮損為特征的慢性炎癥性皮膚病，也是兒童最常見的皮膚病[1]。AD 常伴隨睡眠障礙、心境惡劣等，可能導致焦慮、抑郁等負性情緒，甚至導致自殺。另一方面，長期精神壓力大或有焦慮、抑郁等精神障礙，也常常會誘發或加重AD。同時，一些調整睡眠、抗抑郁藥物可改善AD 癥狀[2]。有效治療AD 后也可減少抑郁和焦慮癥狀[3]。AD 與精神神經因素之間存在復雜的相互作用，并且對AD 患者的病情發展和治療有著廣泛的影響。本文就AD 和精神神經因素之間相互作用、機制及治療的研究進展進行綜述。

1 AD 與精神神經因素的相互作用

臨床實踐中，經常可以看到AD 和精神神經疾病的共病現象，兩者形成交互惡化，不斷加重病情。

1.1 AD 導致精神神經疾病

睡眠質量降低是AD 患者最常見的主訴。據報道47%～80%的AD 患兒和33.0%～87.1%的成年AD 患者存在睡眠障礙，常見的睡眠問題包括入睡困難、夜間頻醒和日間嗜睡[4]。伴有睡眠障礙和疲勞時，成年AD 患者容易出現心理健康和社交等問題[5]，兒童患者可能出現注意力不集中、行為障礙等[6]。AD 患者比非AD 患者更容易出現臨床型抑郁和焦慮和自殺意念。一項調查研究[7]顯示，AD 患者中存在臨床抑郁癥者占10.1%（正常對照組4.3%），臨床焦慮癥占17.6%（正常對照組11.1%），自殺意念占15.0%（正常對照組8.3%）。隨著AD 嚴重程度的增加，患者睡眠更差，抑郁和焦慮嚴重程度的也隨之增加[8]。同樣，兒童和青少年AD 患者的總精神疾病的風險也比正常人顯著升高。一項針對青少年的調查發現，患有AD 的青少年患任何焦慮癥的比例（26%）都較總體人群（3%～6%）有所上升，其中社交焦慮障礙最常見（14%）[9]。Yaghmaie 等[10]調查發現，與對照組比較，AD 患兒患注意缺陷多動障礙、抑郁、焦慮、品行障礙和自閉癥的概率均顯著增加，并且精神障礙的患病率和AD 的嚴重程度有明顯的劑量依賴關系。

1.2 精神神經因素對AD 的影響

精神神經因素是成人AD 患者疾病惡化的重要原因。曹春艷等[11]調查發現，成人AD 患者對AD 的歸因排在第一位是情緒難以控制和壓力大，并建議關注AD 患者的心理狀態并給予干預。Kwon 等[12]研究了不同壓力下中學生患AD 的風險，結果顯示，與“沒有壓力”的男生比較，“很高水平壓力”“高水平壓力”“中等水平壓力”男性患病風險分別增高46%、44%、21%，提示AD 病情與壓力水平存在相關性。此外，焦慮、抑郁、恐懼、憤怒、激動等情緒會加重AD 患者的瘙癢癥狀。臨床上很多最初因瘙癢就診的患者最后被診斷為抑郁癥，服用抗抑郁藥后，瘙癢癥狀明顯緩解[13]。

孕期精神壓力會增加子代患AD 的風險。一項系統綜述[14]分析顯示，孕期暴露于各種壓力會增加子代過敏性疾病的發生率，其中AD 的OR 值為1.34。與其他壓力比較，焦慮和抑郁的這種作用更強，且孕晚期這種影響更大。兒童時期出現的心理問題也可能增加未來患AD 的風險。一項薈萃分析[15]研究顯示，心理因素與未來的過敏性疾病呈正相關（r=0.024，P ＜0.001），并且影響特應性疾病的預后。

綜上可見，精神緊張、焦慮、抑郁等精神神經因素在AD 的發生和發展中起重要作用。

2 AD 與精神神經因素相互作用的機制

AD 和精神系統疾病的相互作用涉及多方面的機制，目前尚不明確。HPA 軸功能紊亂和炎癥可能是兩者共病的基礎。此外，AD 作為慢性應激源會損傷情緒相關的腦結構及其功能，壓力導致的皮膚屏障功能障礙可能加重AD。

2.1 AD 導致精神神經疾病的機制

海馬和杏仁核是與抑郁等精神疾病緊密相關的腦結構。AD 存在持續的“瘙癢-搔抓-瘙癢”，作為慢性應激源，會導致HPA 軸功能紊亂，引起促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）釋放。腦脊液中持續高水平的CRH 會導致海馬和杏仁核的結構與功能的損傷，這可能與精神疾病特別是抑郁的發生有關。一項錳增強MRI 研究[16]發現慢性瘙癢大鼠模型的杏仁核和海馬與對照組大鼠比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），證實海馬和杏仁核在瘙癢中起作用。Soares 等[17]研究認為海馬是HPA 軸的高級調控中樞，海馬受損后，使抑郁癥患者發生認知障礙、動機低下等癥狀，并會進一步加重神經-內分泌功能紊亂。

中腦邊緣的獎賞回路對調節消極情緒狀態如焦慮、抑郁有重要作用。Yeom 等[18]研究發現AD 模型小鼠表現出明顯的焦慮和抑郁樣行為，同時血清皮質酮水平升高。在這種情況下，背側紋狀體中的cAMP 反應元件結合蛋白、32 kD 磷酸化水平升高，腦源性神經營養因子明顯升高，這些與小鼠的抑郁樣行為水平顯著相關。結果顯示，AD 引起焦慮和抑郁樣表現，可能與獎賞回路，特別是紋狀體有關。

Th2 細胞因子水平增加與中樞神經系統疾病有關[19]。重度抑郁癥患者血清中可以檢測到細胞因子如白細胞介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α，與抑郁癥的嚴重程度呈劑量-反應關系[19]。AD 相關促炎細胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6，可以穿過血腦屏障，并在中樞神經系統引發一系列事件[20]。比如，TNF-α 和IL-1β 可直接影響小膠質細胞和星形膠質細胞釋放活性氧和一氧化氮等，誘導神經元的氧化損傷，從而導致抑郁癥[21]。IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子還可以作用于海馬神經元，抑制海馬神經生成的功能[22]。

總之，AD 作為應激源可能損傷海馬、杏仁核、紋狀體等的結構或功能，AD 伴隨的細胞因子水平失調也可能導致情緒障礙，具體機制仍待進一步研究。

2.2 精神神經疾病對AD 不利影響的內在機制研究

精神神經疾病通過神經內分泌網絡影響炎癥細胞功能。心理應激反應影響兒茶酚胺和皮質醇的釋放，后兩者對免疫系統有強大的影響，介導T-helper（Th）細胞向Th2 細胞的分化，損害Th1 細胞的發育，因此增加了過敏炎癥反應[23]。相關研究顯示，AD 患者的下丘腦功能可能存在遺傳缺陷：當暴露于實驗應激源時，患者皮質醇分泌會減弱，這有助于解釋應激源出現時的情緒波動[23]。

肥大細胞在神經源性炎癥中也扮演著重要角色。在動物模型中，應激導致肽能神經纖維與肥大細胞接觸數量增加，進而導致肥大細胞脫顆粒增多[24]。有研究觀察到，慢性應激或抑郁癥患者體內持續增高的CRH 可以直接作用于皮膚的肥大細胞的CRHR1 受體，導致其脫顆粒，進而誘發瘙癢[25]。肥大細胞一經激活，會釋放大量血管舒張和炎癥介質，比如組胺、P 物質、白三烯、前列腺素等瘙癢介質[25-26]，進一步加重瘙癢。這些可以部分解釋應激、神經系統、肥大細胞與AD 病情發展之間的關系。

心理壓力還可能通過多種機制導致皮膚屏障功能異常。心理應激源通過激活HPA 軸和全身應激激素的產生，從而影響表皮屏障的功能。應激激素通過減少表皮脂質和結構蛋白、減少角質層水化和增加表皮水分的流失對表皮屏障產生負性影響[27]。進而可能破壞屏障功能和角質層的凝聚力以及表皮的抗菌功能[28]。此外，心理應激影響表皮屏障通透性，也是AD的促發因素[29]。

總之，神經精神障礙通過神經內分泌網絡作用于免疫細胞，影響炎癥細胞的功能，還破壞皮膚屏障，這些無疑會觸發或加重AD。

3 AD 并精神神經疾病的治療

3.1 藥物治療

阿米替林、舍曲林、米氮平、艾司西酞普蘭、帕羅西汀等多種抗抑郁藥以及普瑞巴林、加巴噴丁等已被應用于慢性瘙癢的治療[2,13,32]。抑郁情緒會驅使患者產生搔抓行為。抗抑郁藥因能改善患者抑郁情緒，亦有助于抑制搔抓。帕羅西汀被證實[30]可以改善AD 患者瘙癢癥狀，尤其是伴有情緒障礙者。動物實驗發現[31]，氟西汀可以顯著減輕AD 小鼠的AD 樣癥狀，顯著減少抓撓和焦慮、抑郁樣行為，并伴隨著表皮厚度和皮膚組織中肥大細胞的數量顯著減少。此外，Dapilumab也是治療AD 合并精神障礙的潛在藥物，三期臨床試驗顯示，中度和重度AD 患者抑郁和焦慮的癥狀顯著降低[3]。

3.2 心理疏導

AD 患者在常規藥物治療基礎上，給予情緒疏導聯合行為干預，可以改善其瘙癢和皮損、焦慮抑郁情緒和生活質量。習慣消除訓練、放松訓練、認知行為療法也可有效治療AD 伴隨的慢性瘙癢[33]。此外，家庭和父母心理健康的在AD 治療也很重要，父母的心理健康、支持性的家庭環境可以降低AD 患者的焦慮、抑郁和社交退縮等內化行為[34]。

精神障礙是AD 的并發癥之一，且兩者互相影響并形成惡性循環。臨床實踐中應重視AD 患者心理狀況的評估和篩查，對有精神癥狀的患者適時進行藥物治療和非藥物干預。然而，目前AD 和精神神經疾病之間相互影響的機制尚不清楚，因此，迫切需要進一步闡述相應機制，并提供針對性的治療方案。