抗精神病藥物致Meige 綜合征的研究進展

莫雅婷，陳盡好，馬琴，李丹玉，楊薇

抗精神病藥物廣泛應用于臨床，不僅用于治療精神障礙類疾病，還可用于各類Meige 綜合征的治療[1]。然而，這類藥物中的部分抗精神病藥和抗抑郁藥可引起或加重Meige 綜合征，有些病例停藥后癥狀不可逆，危害嚴重。而目前對抗精神病藥和抗抑郁藥引起Meige 綜合征的基礎和臨床研究較少，僅見散見病例報道。基于抗精神病藥物藥理作用復雜、本病涉及眼科和精神科乃至藥劑科等多學科專業、本病受關注度較少和一定程度上可防可控的特點，本文將總結既往抗精神病藥和抗抑郁藥致Meige 綜合征的臨床研究及此類藥致Meige 綜合征可能的機制以及現階段存在的研究問題，以增加眼科、精神科和神經內科醫師對此類型Meige 綜合征的關注，更好地預防、識別和治療此類型Meige 綜合征。

1 Meige 綜合征的一般情況

Meige 綜合征是一種主要累及顏面部和頸部的節段性顱頸性肌張力障礙性疾病，由法國神經科學家Henry Meige 于1910 年首次描述并命名。Meige 綜合征按發病原因分為原發性和繼發性。國內學者依據其主要癥狀表現分為3 型：眼瞼痙攣型、口下頜-肌張力障礙型、眼瞼-口下頜痙攣型(完全型)[2]。

原發性Meige 綜合征的發病機制仍然不明確。現有研究發現其可能與遺傳易感性[3]；腦部器質病變[4]如腦組織缺氧、基底節功能異常、顱腦局部缺血；或環境因素如日光照射多少[5]以及精神壓力[6-7]等危險因素有關。

繼發性Meige 綜合征的發病機制目前有一些假說，主要有基底節區異常、多巴胺能受體超敏、γ-氨基丁酸能(GABA)神經元功能低下、膽堿能神經過度活躍等[8-10]。已知與繼發性Meige 綜合征相關的危險因素包括：心理健康、外傷或手術、藥物使用。已有報道抗精神病藥物和抗抑郁藥、胃腸藥等可明顯觸發Meige 綜合征[11]。

Meige 綜合征的臨床表現涉及運動與非運動方面。運動方面主要是雙眼或起初單眼發病而隨后發展為雙眼的眼瞼痙攣、不自主閉合，或口周及下頜肌肉痙攣，甚者可有頸部及肢體局部肌肉痙攣。非運動方面可有眼干澀、眼異物感、畏光、失眠、睡眠障礙、情緒低落、焦躁等表現[4,12-14]。

2 抗精神病藥物與Meige 綜合征

抗精神病藥物(antipsychotic drugs)是一類主要用于治療精神分裂癥和其他精神病性癥狀的精神障礙藥物。可分為典型抗精神病藥和非典型抗精神病藥。抗精神病藥的作用機制與多種神經遞質受體相關，目前認為是由多種受體靶點之間的協調作用而成，而藥物源性Meige 綜合征則可能與此相關。

典型抗精神病藥主要通過阻斷中樞多巴胺D2 受體而改善陽性癥狀。但多巴胺D2 受體長期受阻斷可使多巴胺D2 受體超敏，多巴胺和乙酰膽堿拮抗作用失衡，肌張力降低，出現遲發性運動障礙。

非典型抗精神病藥較典型抗精神病藥的多巴胺D2 受體拮抗作用弱，因此非典型抗精神病藥物的椎體外系反應(extrapyramidal symptoms，EPS) 發生率較典型抗精神病藥物低，在目前臨床應用較多。

2.1 可能機制

抗精神病藥物通過影響腦內多種神經遞質如多巴胺、膽堿能、谷氨酸、GABA 而發揮藥理作用。已知使用抗精神病藥可引起多巴胺能受體超敏，膽堿能神經相對活躍進而進展為Meige 綜合征，部分患者停藥或換藥后癥狀可好轉或消失，此特點一定程度上證實了上述假說。國外研究者們發現服用抗精神病藥后不同的時間段多巴胺代謝產物血漿高香草酸(homovanillic acid,HVA))和去甲腎上腺素代謝產物3-甲氧-4-羥苯乙二醇硫酸酯(3-methxy-4-hydroxyphenylglycol,MHPG)與基線對比變化程度大，而變化程度越大，癥狀改善越明顯，并以此作為服用精神藥物療效的評價之一。國外小樣本臨床研究發現抗精神病類藥物致Meige 綜合征患者的HVA和MHPG 含量在癥狀緩解時可減少[15-17]，盡管這并不能說明藥物性Meige 綜合征與HVA、MHPG 的獨立相關性，但也反映了抗精神病藥物性Meige 綜合征存在多巴胺和去甲腎上腺素含量異常的病理基礎。除了直接影響以上因素外，抗精神病藥物還可通過與體內多種受體(如5-HT)結合，間接影響多巴胺的分泌。這說明藥物源性Meige 綜合征可能并非由單一的多巴胺受體超敏或膽堿能神經過度活躍機制所致，而是由多種受體，多種神經遞質的失衡等多因素機制共同引起。

2.2 藥源性Meige 綜合征的鑒別診斷

目前多數學者將原發性Meige 綜合征歸類為肌張力障礙疾病，然而因服用抗精神病藥物后出現的相當一部分Meige綜合征樣表現在診斷上卻屬于遲發性運動障礙。以上兩種運動障礙性疾病均可在服用抗精神病藥物后出現Meige 綜合征樣表現，部分癥狀表現重合，尤其是眼瞼和口周痙攣。

主要的鑒別點在于：(1)用藥史。肌張力障礙多發生在應用抗精神病藥物時或停藥2 個月內。而遲發性運動障礙則多是服用抗精神病藥物1～2 年后出現，少數發生在3 個月以內[13-14,18]。(2)肌張力障礙的特征性表現是感覺詭計現象[18-20]。(3)治療上，服用抗膽堿能藥物后，肌張力障礙可好轉，而遲發性運動障礙則惡化。因此準確定性藥源性Meige 綜合征關乎療效結果。

3 致Meige 綜合征的常見抗精神病藥物

3.1 典型抗精神病藥物

3.1.1 氟哌啶醇 典型抗精神病藥物以氟哌啶醇為代表。氟哌啶醇是丁酰苯類抗精神病藥，對多巴胺受體阻斷力強，其EPS 發生率明顯高于奧氮平、奎硫平、利培酮等非典型抗精神病藥[21-23]。在椎體外系反應(EPS)中，氟哌啶醇致Meige 綜合征的研究較少，僅有少量個案報道：較早前Ananth 等[24]曾報道1 例39 歲女性服用氟哌啶醇致Meige 綜合征。2000 年Harry 等[25]再次報道1 例48 歲女性因偏執型精神分裂癥而口服氟哌啶醇(5 mg/d)治療4 個月后出現Meige 綜合征(完全型)，經停用氟哌啶醇，改予氯氮平后緩解。

除單用氟哌啶醇可能有引起Meige 綜合征的風險外，氟哌啶醇與某些藥物例如舍曲林、甲氧氯普胺、檳榔等聯合應用存在一定風險[26]。其機制可能是聯合用藥均具有多巴胺受體拮抗作用或抑制氟哌啶醇的代謝，增加氟哌啶醇的血藥濃度。推而廣之，在抗精神病藥物的應用上，應注意避免合用同樣具有拮抗多巴胺受體作用、膽堿作用以及影響抗精神病藥代謝的藥物。

3.1.2 硫必利 本藥引起Meige 綜合征為散在報道[27]。

3.2 非典型抗精神病藥物

非典型抗精神病藥物常用的主要有利培酮、奧氮平、氯氮平、奎硫平、阿立哌唑、齊拉西酮等。其作用于多種中樞神經遞質系統，通過拮抗5-羥色胺受體促進釋放多巴胺、去甲腎上腺受體、調節谷氨酸受體而發揮作用，抗病譜較廣，已成為精神病治療的一線用藥。非典型抗精神病藥物與紋狀體多巴胺D2 受體親和力較典型抗精神病藥物弱，并且結合松散，解離迅速[28]，因此引起EPS 的危險性較典型抗精神病藥物低。不同的非典型抗精神病藥引起EPS 的發生率有差別，以利培酮為最高[29]，這可能與利培酮和奧氮平的多巴胺D2 受體結合力強于氯氮平和奎硫平有關[30]。系統評價研究發現非典型抗精神病藥物中出現遲發性運動障礙的風險從高到低依次為： 利培酮＞齊拉西酮=奧氮平＞阿立哌唑＞奎硫平＞氯氮平[31]。以上藥物可散見引起Meige 綜合征的報道，且一般為眼瞼-口下頜痙攣型。

3.2.1 利培酮 利培酮屬苯異噁唑類抗精神病藥，與多巴胺D2 受體和5-羥色胺受體親和力強。用于治療精神分裂的陽性癥狀和陰性癥狀，改善認知功能和抗抑郁，是目前國內治療精神病的一線用藥。與典型抗精神病藥對比，利培酮的EPS 發生率較低。莊紅艷等[32]報道，利培酮致遲發性運動障礙的臨床表現累及眼部的極少，部分報道病例累及口周。關于利培酮致遲發性運動障礙的研究中，10 例患者中有5 例出現頸項部異常運動，6 例出現口唇舌部異常動作[32]。Miyamoto等[33]報道1 例33 歲男性因精神分裂癥服用利培酮(3 mg/d)，隨后加量至4 mg/d，維持2 個月后精神癥狀明顯減輕。但因出現性欲減退不良反應，利培酮減量至2 mg/d，維持5 個月后，因出現社交障礙和對事物失去興趣的表現，加用氟伏沙明50 mg/d，2 d 后出現了嚴重的眼瞼痙攣和舌震顫。后停用氟伏沙明，利培酮減量至1 mg/d 仍無效，予停用利培酮，改口服奧氮平10 mg/d 治療后10 d，眼瞼痙攣改善，2 個月后改善更為明顯，因出現嗜睡，劑量調整為5 mg/d，治療后眼瞼痙攣和舌震顫完全消失。Ananth 等[34]也曾報道1 例43 歲男性服用利培酮6 mg/d 后出現眼瞼痙攣。

目前藥品說明書和部分研究均有提及，利培酮致遲發性運動障礙的發生率與劑量有關[35]，減量可緩解癥狀，而以上病例使用利培酮的劑量均在推薦劑量以下，這與低劑量利培酮亦可引起遲發性運動障礙的研究一致[32,36-37]，也可能與個體敏感性有關。因此，利培酮使用劑量與遲發性運動障礙的發生率尚無確切定論。但既往關于劑量與不良反應的發生率多集中于老年人中，缺乏對不同年齡段的對照研究，因此年齡段與不良反應的發生是否相關以及哪些個體敏感性強仍然值得深入研究。

3.2.2 奧氮平 奧氮平是噻吩苯二氮卓類化合物，主要通過抗5-HT 受體、各種多巴胺受體、α1/α2 受體、抗膽堿能、抗組胺H1 受體、擬γ-氨基丁酸能發揮作用。其同時阻斷紋狀體D2 受體和5-HT2A 受體的作用機制使多巴胺釋放的增加，部分抵消D2 受體的阻斷,且其具有高度抗組胺H1 受體和中度抗膽堿能的功能使奧氮平的EPS 較輕。其不良反應可能與劑量相關，奧氮平常規臨床用量10～20 mg/d 時，其D2 受體結合力在71%～80%不等，其結合力隨劑量增加而上升,若升至30 mg/d 或以上則可以達到80%[30]。而其他觀點認為，即使是在推薦劑量以內，其發生不良反應發生率仍較高，宋娥美等[38]統計302 例不良反應報告中,284 例給藥劑量在推薦劑量5～20 mg/d 以內，這說明即使是正常劑量，仍需密切監測，防止不良反應的發生。

奧氮平引起Meige 綜合征尤其是完全型的報道相對其他非經典型抗精神病藥物常見。Aggarwal 等[39]報道1 例30 歲女性因精神分裂癥口服奧氮平15 mg/d，維持3 年后發生Meige綜合征(完全型)。停奧氮平改予口服氯氮平100 mg/d，維持3個月后痊愈，長期隨訪無復發。Mendhekar 等[40]報道1 例47 歲女性因偏執型精神分裂癥口服奧氮平7.5 mg/d，第7 d 時發生Meige 綜合征(完全型)。停用奧氮平，予口服苯海索5 mg/d，氯硝西泮2 mg/d，7 d 內癥狀明顯改善，后予氯硝西泮1 mg/d 治療6 個月，未復發。這個病例中，Meige 綜合征應屬遲發性肌張力障礙。服用抗膽堿能藥物苯海索后好轉，氯硝西泮則是GABA 受體激動劑。氯硝西泮在臨床上常用于Meige 綜合征的治療。但趙世苗等[27]發現正常劑量的氯硝西泮(GABA 受體激動劑，每晚0.5～10 mg)和小劑量的奧氮平(每晚1.25～3.75 mg)均可加重原發性Meige 綜合征,而右佐匹克隆(特異性GABA受體結合物)可以減輕原發性Meige 綜合征。

還有部分報道發現奧氮平與其他拮抗多巴胺受體藥物如舍曲林或奎硫平聯用出現特發性眼瞼痙攣[13-14]。與此觀點不同的是部分研究發現奧氮平適用于Meige 綜合征的治療[41]。一些研究認為奧氮平與同是多巴胺受體和5-HT 受體拮抗劑的奎硫平合用可用于精神病合并眼瞼痙攣的治療[42-43]。還有的報道發現正常劑量的奧氮平可用于治療其他非經典型抗精神病藥物引起的特發性眼瞼痙攣和舌震顫[33]。奧氮平可用于治療Meige 綜合征與其本身具有的抗膽堿能和擬γ-氨基丁酸能效應是否有關值得深入探索。

3.2.3 奎硫平 奎硫平是噻酚苯二氮類衍生物，與5-HT2A、α1、H1 受體親和力高，與多巴胺D2 受體結合力低于奧氮平和利培酮，在非典型抗精神藥中引起遲發性運動障礙的危險性最小[44]。奎硫平引起Meige 綜合征的病例報道較少，Nishikawa等[45]報道1 例18 歲女性因精神分裂癥口服奎硫平300 mg/d和硝基安定10mg/d 后出現Meige 綜合征，予注射比哌立登5 mg(膽堿能受體阻滯劑)45 min 后癥狀消失。同時也有報道低劑量的喹硫平(12.5 mg)可明顯改善原發性眼瞼痙攣的癥狀甚至完全消除[43]。

臨床研究提示奎硫平的EPS 與劑量和年齡無關[46-47]。但Kilic 等[14]報道1 例32 歲男性因雙相情感障礙口服奎硫平200 mg/d 和奧氮平20 mg/d 之后出現了口下頜痙攣，吞咽困難，后續治療中將奎硫平的劑量增至600 mg/d 后新出現了眼瞼痙攣，停藥和使用苯二氮類藥、比哌立登后癥狀消失。

3.2.4 阿立哌唑 屬苯丁哌唑嗪類抗精神病藥。又被稱為“第三代抗精神病藥”。與第二代抗精神病藥物不同的是，其具有多巴胺D2 受體和5-HT1A 受體部分激動作用，多巴胺D1 受體激動作用，5-HT2A 拮抗作用，可以雙向調控多巴胺分泌，被稱為“多巴胺系統穩定劑”。相比于第二代抗精神病藥，其EPS 發生率較低，安全性較高[48-49]。EPS 的發生率與阿立哌唑的用藥劑量正相關。Umene-Nakano 等[50]報道1 例24 歲女性因偏執型精神分裂癥服用阿立哌唑24 mg/d，維持3 年后漸出現口下頜肌張力障礙和眼瞼痙攣，眼睛難以睜開，說話及吞咽困難，嚴重影響日常生活。予停藥改予哌羅匹隆(非典型抗精神病藥，選擇性紋狀體多巴胺D2 受體阻滯劑)1 個月后癥狀稍好轉。哌羅匹隆本身亦可引起Meige 綜合征[51]。而其他研究發現阿立哌唑聯用抗膽堿藥物對于治療包括Meige 綜合征在內的遲發性運動綜合征有一定的效果[52]。

3.3 抗抑郁藥致Meige 綜合征

伏硫西汀是一種新型多模式抗抑郁藥，主要通過拮抗5-HT3、5-HT7、5-HT1D 受體、部分激動5-HT1B、激動5-HT1A、抑制5-羥色胺轉運體而發揮抗抑郁療效。伏硫西汀能增加大腦中的多巴胺能，膽堿能，5-羥色胺能，去甲腎上腺素能、組胺能、谷氨酸能的神經傳遞。目前臨床試驗、藥品說明書未報告伏硫西汀有神經系統副作用[53-54]，但經檢索可發現伏硫西汀致Meige 綜合征的報道[55]。

Kocamer 等[55]報道2 例女性患者，分別為35 歲和32 歲，二人為同胞姐妹。姐姐因抑郁癥而服用伏硫西汀10 mg/d，至第10 d 出現單側眼瞼痙攣和口周痙攣，停藥2 d 后癥狀改善。妹妹同樣因抑郁癥口服伏硫西汀，第10 d 時也出現單側眼瞼痙攣，第15 d 時變為雙側，且出現口周痙攣，停藥后癥狀在5 d 內減輕。

4 總結與展望

抗精神病藥物性Meige 綜合征是一種涉及多學科的交叉性疾病，目前大多數醫生仍對其認識不足。特別是口服抗精神病藥物在我國指南中亦適用于各型Meige 綜合征的治療，因此，要加強對此類型Meige 綜合征的認識，避免誤診誤治。

有效預防、診斷藥物性Meige 綜合征須重視用藥史。本文提出以下預防及控制觀點：(1)掌握常見的引起Meige 綜合征的藥物范圍，包括其他學科用藥如消化科用藥甲氧氯普胺、中藥檳榔等。(2)結合各年齡段生理特點、個體敏感性用藥。老年人各器官組織形態和功能生理性退化，對藥物的吸收、代謝、排泄速率與青年人有差異。盡管目前對各年齡段受精神類藥物影響是否有差異尚有爭議，仍應謹慎關注老年人的用藥特點和警惕不良反應的發生。尤其要熟悉的是一些精神類藥物可同時成為本病危險因素和治療方式，如一些病例中奧氮平可致Meige 綜合征，一些病例中奧氮平可治療原發性或藥物源性Meige 綜合征。雖然奧氮平與氯氮平的結構相似，但氯氮平引起Meige 綜合征的病例報道暫時未見，反見部分報道以氯氮平治療原發性或抗精神病藥物引起的Meige 綜合征[56-57]。(3)盡量單一用藥，謹慎聯合用藥。謹慎同時選用同樣具有D2 受體拮抗作用，擬膽堿作用的藥物，導致藥量疊加及副反應增加。(4)準確定性本病屬何種運動障礙。二者的治療方式差別顯著。除針對病因治療外，屬急性或遲發性肌張力障礙者，國內外指南推薦可予抗膽堿能藥如苯海索、苯二氮卓類藥物如勞拉西泮、A 型肉毒素注射治療[19-20]；屬遲發性運動障礙若使用抗膽堿能藥物則加重病情，目前有小規模的臨床試驗顯示金剛烷胺可治療遲發性運動障礙。必要時往往需要眼科、神經內科、精神科和藥劑科等多學科協同干預。

特別要提到的是，目前關于抗精神病藥物致Meige 綜合征的發病機制研究接近空白。藥物劑量、性別、年齡等因素與Meige 綜合征的發生是否存在相關性缺乏強有力的證據；既往報道病例中多數病例屬Meige 綜合征的完全型，與多數抗精神病藥物僅引起口面部運動障礙的表現有所不同，眼部的癥狀與精神類藥物存在何種聯系尚不明確等現狀為將來的研究帶來方向。