急性腎損傷的中西醫(yī)診治進展

劉羽飛，任晉玉，贠捷，宋業(yè)旭，宋立群*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床上常見的急危重癥。近年來，隨著急性腎損傷的發(fā)病率、終點事件發(fā)生率、死亡率逐年升高，其被重視的程度也隨之上升。根據研究數據顯示[1]，全球每年約有1 330萬患者發(fā)病，可造成每年約170萬人死亡，并且85%患病人群在發(fā)展中國家。其在普通住院人群中發(fā)病率達3%～5%[2]，在重癥監(jiān)護病房中發(fā)生率高達30%～50%[3]。鑒于急性腎損傷對人類健康的危害之大，患病人群范圍之廣，占用公共醫(yī)療資源之大，因此急性腎損傷被認定為全世界重要的公共衛(wèi)生問題。國際腎臟病協(xié)會(the International Society of Nephrology, ISN)發(fā)起了AKI的“0 by 25”倡議，其目的致力于在2025年之前消除可預防性的急性腎損傷。為緊跟世界步伐，了解目前全球AKI 的發(fā)病診治進展，結合我國本土特點，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，開展中西醫(yī)結合診治急性腎損傷是現(xiàn)階段急需攻克的現(xiàn)實問題。本文將對近年來中西醫(yī)在急性腎損傷的診治過程中各自的優(yōu)勢進行著重論述。

1 急性腎損傷的概念與定義

急性腎損傷的概念為由各種原因引起短時間內腎功能快速下降而導致的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)以腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)降低為根本原因，進而出現(xiàn)氮質產物如肌酐、尿素氮等潴留，水電解質和酸堿平衡紊亂，重癥者可出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥。急性腎損傷現(xiàn)階段仍依照2012年KDIGO指南中規(guī)定，符合下列任一情況即可定義：①血清肌酐(SCr)48 h內升高達0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)及以上；②SCr在7日內升高達基礎值的1.5倍及以上；③尿量小于0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h。

2 急性腎損傷的病因

急性腎損傷的病因復雜而多樣，病因的分類方式多以其發(fā)生的解剖部位不同進行區(qū)分，進而再進行甄別原發(fā)和繼發(fā)因素來指導臨床治療，以病因發(fā)生的解剖部位不同可將其分為腎前性、腎性和腎后性。腎前性AKI指各種原因引起的腎實質內血流灌注量進行性減少，導致腎小球濾過率(GFR)進行性降低；腎性AKI指各種原因導致的腎實質損傷，包括腎前性AKI腎缺血未緩解及腎小球、腎小管、腎間質、腎微血管損傷等；腎后性AKI指各種原因導致的尿路梗阻，梗阻的原因大體上可分為腎內、腎外以及尿道梗阻。國內一項多中心研究結果顯示腎前性AKI占總體發(fā)病率的43.9%，腎性AKI占45.5%，腎后性AKI占10.58%[4]。

3 急性腎損傷的診斷

2004年以前急性腎損傷的診斷沒有統(tǒng)一標準，導致其發(fā)病率、病死率等流行病學結果存在很大差異，療效判定也無法比較，影響了廣大學者對急性腎損傷的認識，不利于診治水平的提高。自2004年以來，國際上先后提出了急性腎損傷的RIFLE標準、AKIN標準及2012年最新的KDIGO指南，新的診斷標準給基礎研究和常規(guī)臨床實踐帶來了巨大的變化，不僅提高了診斷的靈敏度，降低了漏診率，而且增強了預測危重患者死亡的能力，臨床實用性更強。通過比較發(fā)現(xiàn)，最初的RIFLE標準以腎小球濾過率和尿量作為診斷的主要指標；而AKIN標準為了提高診斷的敏感性，摒棄了腎小球濾過率，采用SCr和尿量變化作為診斷的新標準,2012年的KDIGO標準仍采用SCr和尿量作為主要指標，區(qū)別在于既肯定48 h SCr的變化，又涵蓋了7日內SCr升至基礎值1.5倍以上的情況，減少了漏診率。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)當前仍依據SCr、尿量等不太敏感和可靠的指標診斷急性腎損傷，則越發(fā)有些力不從心，所以廣大研究人員及臨床工作者把目標轉向了尋找更敏感、更可靠的腎臟損傷生物標志物上。從目前的研究現(xiàn)狀來看，通過篩選恰當的生物標志物，更有利于準確診斷，更能發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學的優(yōu)勢。由于目前研究的生物標志物的表達的特點各不相同，臨床上多以其之間相互組合的方式，發(fā)揮優(yōu)勢，彌補短板，下面將列舉截至目前主要生物標志物的研究成果。

3.1 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)

正常情況下NGAL以非常低且恒定的水平在腎、胃、肺、結腸等細胞中進行表達。當腎臟因造影劑、膿毒癥引發(fā)急性腎損傷后，NGAL作為一種保護性因子，發(fā)揮其修復腎小管上皮細胞、誘導浸潤在腎小管間質中的中性粒細胞發(fā)生凋亡的作用，故可在血液、尿液及腎小管中檢測出其水平升高。并有文獻報道[5]，在發(fā)生亞臨床急性腎損傷時，隨著腎損傷程度的增加和持續(xù)時間的延長，NGAL在尿液和血清中的濃度進行性增加，而隨著腎損傷的修復而逐漸降低。

3.2 細胞周期阻滯的標記物(CCAM)

現(xiàn)階段研究細胞周期阻滯標記物中的胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7)和金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)反應了腎小管細胞被損傷時，早期的細胞應激是G1期細胞周期阻滯的誘導因子。有Meta分析研究[6]顯示，IGFBP-7聯(lián)合TIMP-2對AKI的早期診斷敏感性為0.84，特異性為0.57，ROC分析顯示曲線下面積為0.88。

3.3 肝臟脂肪酸結合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一種是腎保護性蛋白，其可參與脂肪酸的胞內轉運和攝取，在腎臟缺血后于近端腎小管細胞的胞漿區(qū)與游離脂肪酸結合，從而大量表達，并可與長鏈脂肪酸結合，有促進新陳代謝和抗氧化的作用[7-8]。有研究認為尿L-FABP水平可作為急性腎損傷的臨床預測指標[9]。

3.4 血清胱抑素C(Cys C)

Cys C一直以來都作為腎臟損傷的標志物，其產生于所有的有核細胞，只可在腎臟被腎小球濾過后由近曲小管重吸收后被清除。因其被分解后不返回血液，其水平主要由腎小球濾過率決定，所以正常情況下血液中Cys C含量很低，當發(fā)生腎損傷時血液中的濃度則會明顯升高。故目前的研究認為Cys C能較準確地反映腎小球濾過率，能早期預測急性腎損傷的發(fā)生[7]。

3.5 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一種溶酶體酶，主要存在于近端腎小管中，因分子量較大不能從腎小球濾過，因此尿液中濃度極低，當腎小管細胞受損時，NAG從腎小管上皮細胞釋放，使尿 NAG濃度顯著升高[10]，因此可作為急性腎損傷的標志物。

3.6 腎損傷標志物1(KIM-1)

KIM-1在正常的腎組織內成低水平表達，當腎組織損傷后其表達水平可急劇上調。在急性腎損傷發(fā)生后數小時可被檢測出其水平的升高，較血肌酐靈敏度高，但通過研究發(fā)現(xiàn)，其水平的升高不僅發(fā)生在急性腎損傷時，在糖尿病腎病、IgA腎病、過敏性紫癜腎炎、腎臟腫瘤也呈高表達[11]，故其作為診斷標志物用于臨床時，常配合其他標志物聯(lián)合應用。

3.7 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)

BMP-7同樣是一種腎臟保護蛋白，因為其具有獨特的抑制腎臟上皮細胞凋亡、阻止或逆轉其向間質轉化，同時抑制多種促炎癥因子的表達，發(fā)揮其抗纖維化的作用[12]。Simon等[13]在研究缺血再灌注急性腎衰大鼠模型腎臟BMP -7的表達情況中，發(fā)現(xiàn)其表達下降發(fā)生在缺血6～16小時之后。故有研究認為[14]血清BMP-7水平的降低可能代表著急性腎損傷的發(fā)生。

3.8 神經軸突導向因子(netrin-1)

神經軸突導向因子是與層黏連蛋白相關的分泌蛋白，通過與免疫球蛋白樣跨膜受體結合，而發(fā)揮抗炎、損傷后修復、保護腎臟的多種生物學功能。netrins家族是一種結構高度保守、可溶性的神經軸突導向因子，可在腎損傷時或應激狀態(tài)下，于近曲小管過表達netrin-1[15]，故可作為預測腎損傷的分子標志。

3.9 微小RNA

目前較多研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，miRNA不僅參與腎臟的正常發(fā)育過程，而且通過細胞的黏附及凋亡、炎性細胞的招募和靶向血管生成等途徑在急性腎損傷的細胞凋亡、炎性反應、免疫應答及自噬等方面起重要調控作用。因為其具有保守型和特異性的特征，所以利用某些miRNA在本病發(fā)生過程中表達的上調或者下調來發(fā)揮其預測功能。

4 急性腎損傷的現(xiàn)代醫(yī)學治療手段

現(xiàn)代醫(yī)學常規(guī)治療原則仍以控制病因、糾正機體內環(huán)境可逆因素及對癥支持為主。具體治療方法可概括為液體復蘇、藥物防治、腎臟替代治療三類。雖然目前仍然缺少急性腎損傷的確切治療藥物，但針對病因、癥狀的相關對癥支持藥物，如血管升壓藥、血管擴張藥、利尿劑、腎小管上皮細胞保護劑和促腎小管上皮細胞再生藥等藥物得到廣泛應用。而為了糾正腎臟缺血、機體低血容量狀態(tài)，多在疾病早期實施液體復蘇，目前已達成共識的治療手段為腎臟替代治療，其治療目的主要為：維持內環(huán)境的穩(wěn)定，降低死亡率；渡過少尿期，為原發(fā)病的治療提供條件和時機；清除致病因素，促進腎小管損傷在恢復。腎臟替代治療的相關方法、治療劑量及指南建議在此不做贅述。

5 中醫(yī)學對于急性腎損傷的認識

中醫(yī)學既沒有急性腎損傷的概念，也沒有專篇專章對其的論述，對于此病的認識多源于現(xiàn)代醫(yī)學的研究，以現(xiàn)代醫(yī)學檢查為手段，溯源其臨床癥狀。在研究中發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷的發(fā)病過程中患者多呈現(xiàn)出急性起病、尿量減少、內環(huán)境毒素潴留等特點，可表現(xiàn)為發(fā)熱、水腫、惡心嘔吐、脘腹脹滿、惡心嘔吐，甚至出現(xiàn)胸悶喘促、四肢搐搦、神昏煩躁等癥狀，故現(xiàn)代醫(yī)家通過其臨床癥狀將其歸于 “水腫”“癃閉”“關格”“溺毒”等診治范疇，并且通過總結治療經驗，提出不同的診治思想。以下將列舉較為代表性的診治思想。

聶衛(wèi)群等[18]提出“虛瘀濁毒”是本病的關鍵病機，虛則以氣陰兩虛為主；而邪實則以濁毒、瘀血為著。認為其病位主要在腎與膀胱，并且與肺、脾、胃、三焦等臟腑功能失調相關，治療以益氣養(yǎng)陰、泄?jié)崂麧瘛⒔舛净钛獮橹委熢瓌t，以現(xiàn)代醫(yī)學常規(guī)治療結合中藥顆粒劑口服、中藥注射液、中藥顆粒劑灌腸等手段綜合論治。

張改華[19]、游夢琪[20]通過總結饒向榮教授治療急性腎損傷的經驗，提出以“和解法”辨治本病，認為本病的主要病因為外感濕熱、熱毒。病位主要在腎、膀胱、三焦，其在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中多因實致虛，臨床證候多表現(xiàn)為虛實夾雜；在研究本病的證候、證型規(guī)律后認為本病的病機為濕濁化熱、少陽郁滯、阻滯三焦，治療以“和解法”為代表的小柴胡湯加減，達到和解少陽、通利三焦以祛除邪實的目的。

呂宏生等[21]總結名老中醫(yī)呂承全主任治療急性腎功能衰竭(急性腎損傷)的經驗，呂老認為本病的病機為邪毒侵襲、瘀熱阻絡和氣血虧虛；提出把握病機必求之本的診治觀點，通過臨床表現(xiàn)及病史將本病的病因病機總結為五類，分別為陰津枯涸、化源不足；陽氣衰微、氣化無能；濕熱蘊結、氣滯血瘀、氣化受阻；熱毒熾盛，腎失開闔；血瘀阻絡，水氣不行。指出本病雖涉及肺、脾、腎等臟腑，但病因病機復雜，三焦氣化受阻，決讀失司是本病發(fā)病的關鍵，治療上更是辨邪氣與臟腑氣血的盛衰之不同而施治，且辨治中處處注意顧護脾腎之正氣。

趙延紅等[22]認為急性腎衰竭(急性腎損傷)的核心病機為：濕、熱、瘀、毒。少尿期治療是本病的關鍵所在，本期治療應以清熱解毒、瀉熱逐水、活血化瘀、通腑瀉濁為治療原則。多尿期則要注意清余熱，兼顧益氣養(yǎng)液。恢復期則注意滋補腎陰或腎陽。

于梅等[23]總結名老中醫(yī)張琪教授治療因飲食及用藥后致急性腎功能衰竭(急性腎損傷)的診治經驗，張老認為此類病人就診時多表現(xiàn)為胃氣不和、痰熱內擾、濁毒內蘊，治療應緊抓病機，治以清熱和胃、降逆化痰、降濁。臨床中運用半夏瀉心湯合溫膽湯化裁治療而多獲良效。

朱虹等[24]認為在急性腎衰發(fā)病過程中的重要病理表現(xiàn)為瘀熱相搏、濕毒內蘊、三焦壅塞，故在此基礎上提出通導瘀熱法為治療本病重要法則，即以通下或攻下與活血作用兼具中品，及涼血與化瘀作用兼?zhèn)渲幹委煴静。瑥亩Y選出方劑為桃仁承氣湯，為本病的治療提供了思路。

嚴仲慶[25]在長期的臨床過程中遵仲景之法，運用經方治療急性腎功能衰竭。他根據患者的證候表現(xiàn)特點，基于《傷寒論》中合病與并病的理論，靈活運用六經辨證方法，重視二方乃至多方組合使用，提出本病的辨治原則應“方證相應”，藥隨證轉，方隨病變。

董盛等[26]根據長時間的臨床觀察提出本病的病機多為邪實與陰傷，認為病邪深入血分，日久血熱相結于膀胱，影響氣化而致水道不通，進而毒壅而血凝，瘀阻于腎絡，造成腎臟功能失常。濕熱、濁毒、瘀血互結, 真陰受損，則少尿；日久則肺腎俱損，氣化失司則成尿閉。

6 結語

急性腎損傷的診斷與治療是目前亟待解決的問題，同時現(xiàn)代醫(yī)學的診斷手段與中醫(yī)學的治療又有各自的優(yōu)勢，所以隨著現(xiàn)代醫(yī)學研究的不斷深入，致病機制的不斷清晰，繼續(xù)尋找更具時效性，更加敏感的診斷標志物是現(xiàn)代醫(yī)學研究的方向。其次，隨著對中醫(yī)藥治療本病療效不斷的發(fā)掘，在西醫(yī)辨病的基礎上結合中醫(yī)辨證治療，可最大程度發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，最大程度縮短恢復腎損傷的時間是本病治療的關鍵，所以明確本病病機，精研治法，精確用藥是現(xiàn)階段中醫(yī)學者研究的方向。