特發性震顫非運動癥狀的相關病理學研究進展

李宏宇 林雨潔 王 凱 王 鈺 劉 紅△

1）長治醫學院附屬和平醫院，山西 長治 046000 2）天津醫科大學總醫院，天津 300052

特發性震顫（essential tremor，ET）又稱原發性震顫，是成人最常見的運動障礙性疾病。ET的患病率為0.35%～4%，隨著年齡的增長而增加［1］。特發性震顫具有明顯的家族遺傳傾向。傳統的觀念認為ET是一種單一癥狀的良性運動障礙性疾病，無特異性病理學改變。近年的研究提示小腦-丘腦-皮質環路可能參與ET的發病［2］。有學者認為ET可能為一種神經系統退行性或變性疾病。ET最典型的臨床特征表現為4～12 Hz的運動性震顫或姿勢性震顫，以雙側上肢和手更顯著，也可累及頭部、下頜、聲音等，部分患者下肢、面部、舌也可受累，除典型的震顫外，ET亦可出現非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS），表現為認知障礙、感覺障礙、神經精神障礙、睡眠障礙及自主神經功能障礙等［3］。一些證據表明部分NMS可能早于震顫的發生，并隨著疾病進展逐漸加重，對患者生活質量造成不良影響［4］。然而這些非運動癥狀常為人們所忽視，深入研究特發性震顫的非運動癥狀對提高患者的生活質量具有重要的現實和社會意義。研究提示這些非運動癥狀可能與疾病的進展導致大腦區域（基底節、皮層）受累有關［5］，故本文對ET各類非運動癥狀的病理研究進展進行系統綜述。

1 小腦-丘腦-額葉通路與認知功能障礙

近年來越來越多的證據表明ET常合并認知障礙，而且可能與小腦紊亂有關［6］。ET認知障礙主要表現在視覺空間能力、執行障礙和延遲回憶障礙等方面［7-8］。BOUGEA等［9］研究發現，與PD患者相比，ET患者有更多的視覺空間缺陷。ET中的這些認知缺陷可能不是靜態的，而且進展速度似乎比正常老年人更快［10］。此外，ET特別是晚發型ET患者似乎有更多的輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆風險。在NEDICES中，對3組65歲以上的老年受試者進行了唯一的縱向認知評估（運動前ET組、流行ET組和對照組），結果表明ET的細微認知功能障礙可能先于運動癥狀，而且認知功能的下降速度似乎較年齡匹配的對照組更快。SENGUL等［14］通過擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）首次檢測大腦皮質及灰質微結構變化與5個不同認知域之間的關系，研究顯示前額葉皮質區、邊緣和邊緣旁結構、基底節和白質束的顯微結構改變與ET患者認知功能的特定領域相關，不同大腦區域支配不同認知域［11-12］。震顫病程和病情嚴重程度是影響認知狀態和腦結構改變的重要因素，其中注意力和語言是受影響最大的認知領域。ET認知功能障礙的機制仍不清楚，目前的研究認為小腦的受累可以解釋ET認知功能障礙的一部分，但并不能解釋ET中出現的MCI和癡呆的全部，ET認知障礙被歸因于：（1）小腦-丘腦-前額葉背外側網絡的缺陷；（2）小腦認知情感綜合征（CCAS）［13］。ET合并認知功能障礙的機制有待深入研究。

2 小腦-丘腦-皮質-旁邊緣系統通路與精神神經癥狀

2.1抑郁和焦慮ET常伴神經精神癥狀，尤其是抑郁和焦慮，患病率高于對照組［14］。中重度抑郁或焦慮癥狀在ET患者中的患病率分別為5.4%～48.4%和14.0%～71.1%。抑郁和焦慮會降低ET患者的生活質量和服藥依從性。在小腦認知情感綜合征的研究中，焦慮和抑郁等情感障礙與小腦有關［15］，小腦-丘腦-皮質通路連接到旁邊緣系統和前額皮質區，其中杏仁核對處理情緒至關重要，且與邊緣系統的其他部分有密切聯系，對ET的神經病理學有重要影響，可能解釋ET抑郁和焦慮的潛在機制［16-17］。SENGUL等［18］采用貝克抑郁量表（BDI）和貝克焦慮量表（BAI）評估了62例ET患者的抑郁和焦慮癥狀，通過DTI評估大腦微觀結構變化，結果表明ET情感障礙與潛在大腦變化有關，杏仁核及海馬與邊緣系統的其他部分存在密切聯系，在情緒形成和調節過程中發揮重要作用，而左側杏仁核變化與更嚴重的抑郁癥狀有關。一項關于ET相關神經精神障礙的橫斷面研究表明，連接基底節區（BG）和小腦的邊緣系統中多個節點的功能障礙可能會導致運動障礙患者出現神經精神癥狀［18-19］。ET作為一種異質性疾病，不同的非運動癥狀可能涉及不同的病理過程，這取決于發病年齡以及震顫的類型和位置。近期一項對中國ET患者抑郁和焦慮癥狀的較大樣本研究［20］表明，女性、中線震顫（累及頸部、面部、聲音）和較高的功能障礙評分是焦慮和抑郁的危險因素，后兩個因素也是抑郁的決定因素。目前研究多表明焦慮和抑郁與震顫嚴重程度無關［21］，支持精神障礙可能不是對震顫的繼發性精神反應，而且可能是疾病過程本身的主要特征。

2.2冷漠冷漠也是特發性震顫的非運動癥狀之一，常表現為缺乏動機，伴目標導向的認知、行為和情感參與減少［22］。人類活動動機的正常維持依賴于連接內側和外側前額葉皮層與邊緣系統的皮層下結構的完整性。研究顯示冷漠、抑郁和焦慮是中腦邊緣多巴胺能損害相關的低多巴胺能綜合征的一部分，多巴胺D3受體主要分布于中腦邊緣系統，臨床上非麥角D2/D3激動劑可能對治療冷漠有效［23］。在另一項關于特發性震顫的研究中，有學者對79例ET患者進行了冷漠評估，并與20例肌張力障礙患者、39例帕金森病患者和80例對照組進行了比較，發現ET、肌張力障礙和PD患者的冷漠評定量表得分均高于對照組，進一步按有無抑郁癥狀分層分析表明，冷漠的特征與抑郁癥狀無關，可能與ET患者額葉功能障礙相關，提示額葉功能障礙可能與冷漠相關。

2.3人格特征人格特征是指將每個人區分開來的相對持久的思想、意識和行為模式，而大多數運動障礙性疾病本質是神經精神障礙，患者經常表現出一定的個性特征，因此可以推測運動障礙性疾病出現的精神癥狀可能是運動前期譜系的一個組成部分［24］。紐約的幾項研究使用三維人格問卷調查了ET患者的人格特征，該問卷評估了3個人格領域：傷害回避（HA）、尋求新奇和對獎勵的依賴。一項評估了60例ET患者和35例對照者，病例的HA評分高于對照組，進一步分析HA亞項評分顯示，與對照組相比，病例組HA1（預見性焦慮和悲觀）和HA4（疲倦和虛弱）的升高最為顯著。德國和奧地利的研究人員利用卡特爾的16PF人格問卷，將20例ET患者與17例對照組進行了比較，研究顯示前者更容易產生社會擔憂、自責、懷疑和謹慎。考慮到研究的橫截面設計，很難確定觀察到的人格特質是發病前的個性，還是對ET震顫的心理反應，人格特征的病理學基礎有待進一步研究。

3 感覺障礙

3.1耳蝸前庭系統與高頻感音神經性聽力障礙大量聽力障礙量表研究已經證明ET患者存在聽力障礙。聽力學測試是檢測聽力損失的金標準，YILMAZ等［25］對非抑郁ET患者和對照組進行了SISI、音調衰減和耳聲發射測試，研究表明ET患者的感覺神經性聽力損失患病率更高，存在高頻感音神經性聽力障礙。BALABAN等［26］通過聽力學測試來驗證ET患者的聽覺-前庭系統，結果同樣證明聽力障礙是由于耳蝸而不是聽性腦干通路病理造成的，高頻敏感的受體位于耳蝸底部附近，耳蝸病理與毛細胞丟失相關，這可能是連接蛋白突變的結果。另有研究表明連接蛋白突變也與耳蝸后聽覺中樞有關。考慮到小腦的神經病理及其與下丘和腹側丘腦（MGB）的聯系，可認為中樞聽覺通路受損是ET聽力障礙的原因之一［27］，所以，在ET聽力損害的基礎上，需要研究從腦干到皮層的聽覺通路的完整性，以增加對ET聽力損害的全面認識。

3.2嗅球與嗅覺障礙小腦是主要的運動控制器官，還與各種認知、情感和行為功能，以及嗅覺功能相關［28］。動物和功能MRI研究提示，許多小腦病變患者存在嗅覺功能障礙，提示小腦在嗅覺系統中發揮作用［29-30］。在首個關于ET嗅覺功能的橫斷面研究中，最終震顫為主的PD患者UPSIT表現明顯差于ET患者，而ET患者則正常，提示嗅覺可能有助于區分ET和震顫為主的PD。然而LOUIS等［31］進行了相關研究顯示ET患者存在輕微嗅覺障礙，UPSIT評分與震顫的嚴重程度無關。最近ERMAN等［32］首次通過MRI研究ET患者嗅球體積（OBV）和嗅束長度（OTL），結果顯示ET組和對照組OBV之間無顯著差異，但ET組OTL值低于對照組。所以，關于ET合并嗅覺功能障礙的研究仍存在爭議。

4 腦干藍斑路易小體與睡眠行為障礙（RBD）

睡眠障礙經常出現在運動障礙中，因為其有著相似的病理生理機制和大腦結構的損害。快速眼動（REM）睡眠行為障礙與α-突觸核蛋白病有關，并可作為該病的早期標志［33］。路易小體是突觸核蛋白病的病理標志，近年來對ET的尸檢研究揭示了腦干路易小體較對照腦更常見，特別是在藍斑，藍斑被認為在睡眠調節中起積極作用［34］。關于RBD在ET患者中很少見，ADLER等［35］研究顯示，ET患者和對照組的RBD患病率相似。BUGALHO等［36］最新應用多導睡眠圖（PSG）客觀評估ET患者與α-突觸核病患者的RBD的特征，結果表明在ET患者合并靜止性震顫中RBD睡眠發生率很高，且PSG數據與帕金森病患者相似，表明合并靜止性震顫的ET患者與α-突觸核病之間存在聯系。BARBOSA等［37］研究顯示RBD在ET中很常見，它的存在與自主神經紊亂癥狀有關。最近SALSONE等［38］研究表明有RBD的ET患者神經認知功能、自主神經紊亂更差，伴RBD的ET患者可能是ET的一個亞組，也可能是α-突觸核病的前驅轉化癥狀。

5 腦干與自主神經功能紊亂

近年來，關于ET患者是否合并自主神經功能障礙一直存在爭議。一項使用自主神經癥狀量表（SCOPA-AUT）測試對ET、PD患者和對照組進行的研究中，ET組較對照組中檢測到了常見的自主神經功能障礙，特別是在心血管和泌尿生殖系統部分。然而，另一項采用同樣方法的研究中，PD組患者SCOPA-AUT總分顯著高于對照組，而ET組與對照組的SCOPA-AUT總分比較差異無統計學意義，這可能是研究中使用SCOPE-AUT測試的局限性造成的。HABIPOGLU等［39］通過交感神經皮膚反應（SSR）和R-R間期變異（RRIV）試驗更客觀地評估了ET患者自主神經功能，結果表明ET患者存在交感神經功能障礙，而無副交感功能障礙，這種情況可能是由ET患者的腦干病變引起的。

6 展望

近年來，特發性震顫的非運動癥狀受到越來越多的臨床醫師和相關研究者的關注。它被視為一個更復雜和多維的實體，對患者的生活質量存在更多的影響，所以，不僅要關注患者的運動功能障礙，更要注重患者NMS的診治。近年來人們對這些非運動癥狀有了更多的認識，但對非運動癥狀與運動癥狀之間的關系和發生機制的研究結果不盡相同，隨著檢測技術的完善和醫學的進步，可以利用更先進的技術、更統一的標準對特發性震顫的非運動癥狀進行更廣泛、更全面的研究，從而為特發性震顫發病機制的研究提供新的思路，也能為臨床早期識別、優化治療方案提供理論依據，這對提高患者的生活質量、減輕患者及其家屬和社會的負擔具有重要的現實意義和社會意義。