壞死性小腸結腸炎與新生兒腦損傷

周 川 馮百歲

鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州450003

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期常見的致死性胃腸道急癥，其在活產兒中的發病率為0.9‰～2.4‰，主要發生在早產兒中，超低出生體質量兒（ELBW）中發生率約10%，其中50%～70%的患兒需要手術治療［1-2］。 隨著新生兒重癥醫學的發展，極低出生體質量兒（VLBW）存活率明顯提高，但NEC 仍是這一群體的潛在嚴重并發癥。NEC 不僅是一種嚴重的消化道急癥，還能并發多種后遺癥，包括全身的炎癥、缺氧、缺血和多器官功能衰竭。NEC 還可以引起遠期生長發育落后，還可造成精神運動發育遲緩，如運動、感覺和認知障礙等，手術治療預后更差。

NEC 與神經發育不良的風險增加有關。這種損傷可通過多種機制發生，包括但不限于營養不良、炎癥、缺氧/缺血、繼發于凝血功能障礙的顱內出血等。預防NEC 及其相關腦損傷的研究尚未取得明顯進展。因此，為更好地了解其發生機制以及早期發現和干預，對于優化此NEC 患兒的神經系統結局至關重要。本文首先回顧NEC與神經發育障礙風險增加的相關證據，然后就發生原因的研究進展作一綜述。

1 NEC與神經發育障礙的關系

NEC與神經發育障礙之間的關系在許多研究和系統綜述中都有記載。最近的一些對照實驗研究表明NEC 與神經發育障礙之間存在顯著的相關性。WADHAWAN 等［3］發現在矯正胎齡36 周，Ⅱ或Ⅲ期NEC 的早產兒與對照組相比，神經發育障礙的風險明顯升高。DILLI 等［4］研究發現，與對照組相比，患NEC 的極低出生體質量兒中位智力發育指數（MDI）和神經運動發育指數（PDI）得分顯著降低。在NEC的一小部分極低出生體質量幸存者中，DIVYEN等［5］研究發現，與無NEC 的對照組相比，NEC 患兒在12和20 個月時神經發育顯著延遲。SALHAB 等［6］研究顯示，與對照組相比，患NEC的ELBW在矯正胎齡18個月時的平均PDI 顯著降低；2 組MDI 無顯著差異，Ⅱ期和Ⅲ期NEC 之間的MDI 或PDI 也無顯著差異。一篇系統綜述發現，與無NEC的早產兒相比，NEC早產兒在矯正胎齡1 a后的神經發育損害明顯升高［7］。COLLEEN 等［1］研究發現，與沒有NEC 的同年齡匹配患兒相比，有NEC的患兒神經發育受損可能性更大，特別是腦癱、視覺、認知和精神運動發育障礙的風險增加。

外科手術治療與保守治療的NEC患兒神經發育結局存在更多的不一致性。DILLI等［4］研究未發現2組間神經發育結果有顯著差異。同樣，在一個大型的單中心回顧性研究中，SHAH 等［8］發現，患NEC 和自發性腸穿孔（SIP）的ELBW神經發育損傷的風險增加（Bayley 測量測試），藥物治療和外科NEC 組之間神經發育結果無顯著差異。相反，HINTZ等［9］一項大型回顧性分析顯示，外科NEC 組不良神經發育結局風險較藥物治療NEC 組增加，與未診斷NEC 的患兒相比，接受手術的NEC 患兒在Bayley 測試中顯示MDI＜70 和PDI＜70 的風險增加，并在校正后的18～22個月時出現神經發育障礙。REES等［10］研究發現，與藥物治療NEC 組相比，外科NEC 與神經發育受損的風險更高。

新生兒期經血培養證實感染與不良神經發育結局的發生率增加有關，而有NEC 的患兒經血培養證實發生敗血癥的發生率明顯較高［11］。MARTIN等［12］在極低出生體質量年齡組新生兒（ELGAN）研究中的一項大型前瞻性隊列研究中探討了這種關系，在接受NEC 手術的早產兒中，尤其是同時存在晚期敗血癥的情況下，神經發育障礙、腦癱和小頭癥的風險增加。還有其他的一些研究支持這種關聯，如NEC 與膿毒癥之間的關聯［2，5，7-8］。據報道，其他常見的早產并發癥也與NEC 有關，包括插管時間長［5］、慢性肺病［2，8］、腦室內出血［7］、早產兒視網膜病變［7］、住院時間更長［2，5］。無論是NEC導致的結果，還是在NEC基礎上合并上述疾病的影響，這些都增加了患兒發生神經發育障礙的風險。

2 NEC影響神經發育的潛在機制

妊娠晚期和新生兒期是大腦快速和持續發育的時期，被認為是優化發育的“敏感時期”。大腦由不同的解剖區域組成，每個區域都有自己獨特的發展“關鍵期”。每個單獨的區域必須以對時間敏感的方式進行發育，以實現大腦不同區域的協調發展和協同工作［13］。妊娠中晚期大腦發育迅速，包括神經發生、神經元遷移、成熟、凋亡和突觸形成［14］。因此，早產兒在這些過程中特別容易受到干擾，包括營養不良、低灌注、缺氧/缺血以及炎癥過程所伴隨的細胞毒性作用。作為一種主要發生在早產兒的疾病，NEC與神經發育障礙之間存在顯著關系的證據不足為奇。這種聯系可能是多因素的，主要包括營養性和非營養性損傷。這些影響因素發生的時間、嚴重程度和持續時間將決定腦損傷發生的具體位置和對相應功能的影響。

3 NEC影響神經發育的營養因素

營養在大腦發育中起至關重要的作用，并且是可以控制的少數因素之一。早產兒良好的營養攝入可以減少很多并發癥的發生，但NEC 患兒并沒有明確的最佳營養管理方案。由于多種原因被診斷為NEC 的患兒常有營養不良的風險，其不僅營養攝入減少，而且可能在NEC后有持續的胃腸道黏膜損傷，導致營養吸收減少。這些患兒在疾病的急性期通常有很長一段禁止腸內營養。腸外營養是取代腸內喂養的主要營養形式。NEC 及其治療有可能引起能量、蛋白質和微量元素等代謝的根本變化，從而破壞營養平衡。對于血糖的控制，需要限制葡萄糖輸注速率。靜脈攝入營養時，脂類的攝入是熱量的重要來源，但長期腸外營養可能引起的膽汁淤積，也常會限制脂肪的攝入。

對早產兒能量需求的研究較少，但由于細胞耗氧量增加和負氮平衡，成人膿毒癥患者表現出對更高能量和蛋白質輸送的需求［15］。由于蛋白質在非體脂（FFM）增殖、神經發生和神經元分化中起重要作用，因此其地位尤為重要［16］。已有研究表明蛋白質在刺激神經元生長因子包括胰島素樣生長因子-1（IGF-1）中起作用。IGF-1 水平升高與早產兒異常行為認知的風險降低有關［17］。在一項針對外科手術NEC 患兒的多中心隊列研究顯示，外科手術NEC 患兒的高蛋白供應與頭圍增加有關，而頭圍是大腦生長的重要指標［18］。這些研究發現支持蛋白質在大腦生長中的重要作用，而蛋白質以外的大量營養素和微量元素的價值同樣不應被忽視。鐵和鋅是NEC患兒受影響較大的許多微量元素中的兩種［19］，炎癥狀態下鐵調素（hepcidin）的激活會顯著改變鐵的吸收和轉運，而NEC后由于腸道吸收的減少，鋅的含量也會受到影響。鐵和鋅的缺乏可導致神經發育障礙和生長發育不良。這些營養素缺乏會影響患兒的身體和大腦發育。

鑒于營養素在大腦發育中的重要性以及NEC后營養缺乏的高風險性，有必要進一步研究以優化NEC 患兒的營養管理，這些可能包括評估NEC患兒增加的蛋白質需求。現有的營養策略研究表明，在早產兒中使用優質蛋白是安全的，并可改善預后［20］。確定營養供應的種類和持續時間，對實現NEC 患兒的持續生長和優化神經發育狀態也會有一定幫助。

4 NEC影響神經發育的非營養因素

4.1 生長與神經發育 在沒有NEC的早產兒中，加強營養支持也可能會出現生長發育遲緩，高達79%的極低出生體質量兒在糾正胎齡36周后體質量仍低于正常體質量的第10百分位［21］。與健康的新生兒相比，患病的新生兒更容易發生生長不良和神經發育障礙［22］。NEC患兒生長不良的潛在病因和神經發育障礙的風險可能是多因素的。除在疾病的急性期能量攝入不足以及由此導致的營養不良外，其他非營養機制，如炎癥和改變營養需求、細胞代謝的改變，也可能在生長發育變化中發揮重要作用［18］。患兒一系列的生理變化，包括炎癥因子增多和急性應激時激素的釋放，可提高短期生存率，但可能不利于長期的生長和發育［23］。在疾病與生長不良、神經發育障礙風險之間關系的研究中，有學者認為與生長激素（GH）軸變化有關。危重癥患兒對生長激素產生相對抵抗，表現出生長激素水平升高，而IGF-1水平降低［24］，所以較高的IGF-1 水平可能與改善神經發育結局相關［25］。

盡管可以從其他疾病的研究中推斷出一些結果，但有關NEC 患兒特有的神經發育結局相關性的隨訪研究很少，而且結果不一致。有研究顯示，與對照組相比，僅在NEC 需要手術治療的ELBW 中發現有明顯的生長不良，而在接受NEC 藥物治療的患兒中則沒有。另兩項研究未發現NEC幸存者與無NEC的對照患兒在體質量、身高或頭部生長方面有顯著差異［6］。對生長、炎癥和激素變化的進一步研究有助于更好地理解非營養因子在NEC患兒生長和神經發育結果中的作用。

4.2 炎癥與神經發育 局部組織和血液循環中促炎細胞因子水平的升高與NEC 的發病有關。有假設認為，腸道黏膜屏障功能受損可引起炎癥介質和細菌進入機體，導致全身炎癥反應。疾病嚴重程度與神經發育不良相關性的研究支持這一理論［8］。普遍存在的具有促炎、抗炎、轉運、生長和損傷修復作用的信號分子，包括細胞因子、趨化因子和生長因子，與機體的感染和腦損傷之間的聯系有關［26］。一項針對受NEC 影響患兒的多中心研究發現，血清促炎細胞因子水平的升高與生長發育不良的風險增加有關［27］。母親和（或）新生兒的炎癥或感染也會出現類似的現象，在一些隊列研究和薈萃分析中，這些患兒也被證明具有更高的長期神經發育損害風險，特別是腦癱。

腦白質損傷通常表現為腦室周圍白質軟化（PVL），是早產兒腦損傷的常見表現形式［28］。腦白質損傷的潛在致病機制包括腦缺氧/缺血、全身感染或炎癥，以及少突膠質細胞前體的易損性，特別是胎齡28～32周，大腦小膠質細胞的激活也達到高峰，在全身炎癥的情況下小膠質細胞的激活會增強，并導致持續的損傷［29］。研究表明PVL與母體宮內感染合并胎兒全身炎癥或新生兒全身炎癥有關［30］。

4.3 腸道菌群、炎癥和大腦發育 腸道菌群在NEC的預防、發病機制和神經發育中的作用需受到重視。腸道菌群是由數萬億個微生物組成的復雜的群落，在腸道上皮屏障功能和腸道免疫系統的發育中發揮重要作用。研究表明，腸道的微生物和大腦發育之間有著重要的聯系［31］。新生兒的腸道微生物群與產婦健康狀況、產前感染、抗生素應用和早產有關［32］。患兒的分娩方式、營養類型和早期使用抗生素會改變腸道菌群的組成，并可能產生長期影響［33］。早期接觸抗生素已被證明能顯著改變新生兒腸道菌群的類型。有證據表明，與其他臨床因素相比，抗生素治療對腸道菌群的影響更為顯著和持久［34］。

NEC 的局部腸道損傷、禁食和抗生素治療都會對患兒的腸道菌群造成嚴重的影響。腸道菌群的改變可能會加劇炎癥，破壞腸屏障功能，延緩愈合。此外，受干擾的腸道菌群有可能通過炎癥影響神經發育，并可能對中樞神經系統產生直接影響。最近有學者通過動物模型研究腸道菌群改變與大腦發育之間的聯系，揭示了這種關系的潛在機制，包括與神經傳遞、突觸可塑性和代謝、應激激素釋放有關的基因和蛋白質表達的變化，或通過迷走神經傳遞神經信號［35］。但還需要進一步的研究確定這些關系是否存在于人類體內，并探索這些潛在的重要生理變化與腸道微生物群改變相關的功能序列。

4.4 其他因素 有學者觀察到外科手術NEC 患兒患神經發育不良的風險增加，這種關聯可能與術后炎癥反應增強、麻醉相關神經毒性的可能性或疾病過程的嚴重性有關（需要手術表明NEC 處于晚期）。 此外，手術的類型可能對包括神經發育在內的長期結局產生影響。 一項多中心隊列研究比較了NEC早產兒的初次剖腹手術和放置腹腔引流導致死亡或神經發育損害的風險，數據顯示更傾向于剖腹手術而不是腹膜引流［36］，這可能是由存在二次手術的風險而長期口服抗生素或其他不確定因素引起。比較開腹手術和放置腹腔引流的其他研究集中于病死率、腸外喂養和住院時間等方面，麻醉相關神經毒性的問題也尚未解決，需要大型多中心的隨機對照試驗來確定。在動物模型中已發現，麻醉藥會增加暴露后神經細胞的死亡，部分研究中已注意到隨后的神經系統異常［37］。

在介導NEC與神經發育之間關系的多因素假說中，有人提出NEC 可能只是其他危險因素的一小部分，或僅僅是間接危險因素。如使患兒易患NEC 的腸道不成熟可能是大腦成熟度和脆弱性的指標，NEC 可能只是患兒NICU 住院期間疾病嚴重程度的標志［8］。不管NEC本身在不良神經發育結局的風險中扮演何種角色，受此病影響的患兒都需要密切隨訪。

總之，NEC 仍是一種重要的威脅生命的疾病，主要影響早產兒，并可能導致終身后遺癥。NEC 患兒神經發育不良的風險增加，這種關系可能是多因素的，包括營養因素和非營養因素。NEC 幸存者需要長期隨訪以監測神經發育水平，確保能做到及時干預。