7 例乳腺分葉狀腫瘤臨床回顧分析

金慧 黃向華 王健 褚飛虎 陳鈴麗 李興慧（通訊作者）

( 南通市腫瘤醫院乳腺外科 江蘇 南通 226361）

乳腺分葉狀腫瘤 （phyllodettllTloroft_hebreast）是一種上皮成分和間質成分混合形成的病變，其病理學形態與生物學行為具有多樣性，占女性乳腺腫瘤的比例約0.5%[1]。其與乳腺纖維腺瘤 （breast fibroadenoma，FA）都屬于纖維上皮腫瘤，形態學上有相似性，雖幾乎所有分葉狀腫瘤間質部分有異質性，有部分學者認為分葉狀腫瘤是從纖維腺瘤演變而來。由于乳腺分葉狀腫瘤的臨床和影像學表現有時與纖維腺瘤類似，術前難以明確診斷，往往致使手術范圍偏小而增加其局部復發甚至遠處轉移的風險，故術前較為準確的臨床判斷及合適的手術范圍選擇對于分葉狀腫瘤的治療至關重要。本文回顧性分析了我院2016 年1 月—2019 年5 月期間收治的7 例乳腺分葉狀腫瘤患者，結合既往相關報道，分析其診治要點及預后隨訪 。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年1 月—2019 年5 月的術后病理證實為乳腺分葉狀腫瘤的女性患者7位，年齡在21～56歲之間，平均42歲（中位年齡44 歲）；1 例為絕經患者，6 例為未絕經狀態，發現至就診時間在1 ～60 個月不等，中位時間為6 個月。7 例患者均因體檢或自檢發現乳腺腫塊就醫，5 例患者主訴存在短期迅速增大表現。6 例患者例為單側腫塊，1 例患者為雙側多發腫塊。所有患者表面皮膚完好，能觸及腫塊或直接看到乳腺表面皮膚的局部隆起，并伴隨局部表面靜脈擴張，腫塊質地中等，活動性佳，無皮膚及胸大肌粘連、無乳頭溢液，無腋下淋巴結腫大等現象。腫塊直徑在3 ～13cm 之間，平均6.2cm。7 例患者均行術前B 超評估，其中3 例B 超提示纖維腺瘤可能；有2 例行乳腺鉬靶檢查，1 例考慮纖維腺瘤，1 例提示良性腫瘤可能。有3 例患者既往有乳腺手術史（其中1 例為同側乳腺分葉狀腫瘤手術后1 年再發分葉狀腫瘤）。

1.2 臨床及病理參數

根據2012 年 WHO 乳腺腫瘤分類標準[2]，術后石蠟病理診斷為乳腺分葉狀腫瘤，其中良性4 例（57.1%），交界性2 例 （28.6%），惡性1 例（14.3%）。

1.3 統計學分析

通過對所有7 例患者術前資料、手術方式、術后病理及預后復發等情況統計分析，羅列病例的特點及相似之處，結合既往相關報道，分析其診治要點及預后隨訪 。

1.4 手術范圍

4 例乳腺良性分葉狀腫瘤均行腫塊切除術；1 例惡性分葉狀腫瘤行局部擴大切除術（該患者行輔助放療，患者拒絕放療）；2 例交界性中1 例行腫塊切除術，另1 例行擴大切除術，7 例患者均未行腋窩淋巴結清掃。

2.結果

2.1 診斷符合情況

綜合患者術前特征及輔助檢查結果，術前考慮為分葉狀腫瘤診斷的有3 例，診斷為乳腺癌的1 例，診斷為纖維腺瘤的有3 例，術前的綜合評估診斷正確率僅為42.9%（3/7），術前診斷與術后病理相符合的3 例都存在短期腫瘤迅速增大的主訴，見表1。

表1 一般資料

2.2 p53 表達與病理類型

4 例良性分葉狀腫瘤中p53 均為陰性；1 例惡性分葉狀腫瘤中p53 為陽性；2 例交界性分葉狀腫瘤樣本中有1 例顯示p53 陽性。

2.3 Ki67 與病理類型

4 例良性分葉狀腫瘤中僅有一例有Ki67 指數，且數值小于5%；惡性分葉狀腫瘤中Ki67 數值達到20%；2 例交界性分葉狀腫瘤中均有Ki67 指數表達，但數值在5%～10%之間。

2.4 預后與病理學分級、手術方式

7 例患者經過12 ～40 個月，平均25.3 個月（中位23 個月）隨訪。其中同側局部復發2 例，1 例為交界性分葉狀腫瘤，考慮患者既往有同側良性分葉狀腫瘤病史，且腫塊巨大，正常腺體組織量極少，難以擴大切除，手術難以保證切緣充分，建議患者行全乳切除術，其表示拒絕，在本次腫塊切除術術后12 月再次復發；另1 例患者患者經腫塊切除術后病理證實為良性分葉狀腫瘤，術后24 個月復發，回顧該病例，該患者Ki67 指數約5%，而其余3 例良性分葉狀腫瘤未有Ki67 表達，見表2。

表2 病理及隨訪資料

3.討論

3.1 臨床特點及鑒別

由于乳腺分葉狀腫瘤較低的發病率及其與纖維腺瘤在臨床表現的相似性，術前臨床診斷與術后病理符合率很低，僅1/3。然而它的預后決定了它的手術范圍與纖維腺瘤有差異，因而術前鑒別診斷尤為重要。乳腺分葉狀腫瘤常表現為單側、單發、無痛性可觸及的乳腺腫塊，較少的情況下也會同時發生在雙側乳房或與纖維腺瘤及乳腺癌并存。患者通常發現腫塊突然出現并繼續增大，或者長期穩定的腫塊在短期內明顯增大。當其生長較快時，可能表現為局部隆起，由于腫塊的擠壓及腫塊所需的血供豐富，腫瘤表面的皮膚可能表現為變薄有光澤，并伴有表面靜脈曲張。鏡下最大特點是葉狀腫瘤的問質細胞增生明顯,有的形成葉狀結構[3]。而纖維腺瘤生長緩慢，極少有短期內迅速增大的現象。有研究統計女性分葉狀腫瘤發病的中位年齡在40 ～45 歲，晚于乳腺纖維腺瘤的平均年齡，但早于惡性腫瘤的平均發病年齡。分葉狀腫瘤的平均腫瘤直徑大于纖維腺瘤，瘤體直徑報道從0.8cm ～48cm 不等，平均直徑為4.0 ～7.3cm[4-8]，本研究的7 例患者中，發現腫塊至就診的的時間從1 月至5 年不等，大部分病例超過半年，患者無特殊而纖維腺瘤亦多表現為病程較長、生長緩慢的乳腺腫塊，因此僅靠病程長短難以鑒別兩者，本研究中有例患者有腫塊近期明顯增大主訴，因而但出現年齡在45 歲左右，影像學提示良性病變，近期突然增大的腫塊，我們應考慮分葉狀腫瘤的可能。如果僅憑術前影像學的判斷很難做出很理的術前診斷。

3.2 相關病理標記

有研究表明p53 及Ki67 與分葉狀腫瘤的級別相關，提示p53 有判斷預后的價值。此外有學者提出HER-2、CD34、CD117、肌動蛋白、BM28、血小板衍生生長因子可能與分葉狀腫瘤的發生發展相關，但仍存在著爭議。從我們的分析來看良性、交界性、惡性分葉狀腫瘤中p53 陽性率分別為0%（0/4）、50%（1/2）、100%（1/1）,有增高趨勢，但由于樣本量有限，需要進一步多中心驗證；Ki-67 是細胞增殖的標志，Ki-67 指數評估腫瘤細胞增殖活性是目前WHO 用于乳腺葉狀腫瘤分級的生物學標志之一，有研究[9]示Ki67 指數與分葉狀腫瘤分級正相關，良性分葉狀腫瘤中，Ki-67 陽性率≤1%，交界性為2%～3%，而惡性超過10%，我們的回顧性分析可以發現1 例惡性分葉狀腫瘤的K67 表達達到20%，遠遠超過良性的表達數值。盡管關于分葉狀腫瘤的分子標記還缺乏特異性，但是在一定范圍內給臨床工作提供判斷價值。

3.3 手術范圍的選擇

手術是乳腺分葉狀腫瘤最常見的治療手段，臨床中常見的手術包括腫塊切除術、腫塊擴大切除術、乳腺單純切除。對于腋窩的處理有研究表明與其他軟組織肉瘤一樣，淋巴轉移概率較低，即使少量患者存在腋窩腫大淋巴結，在排除合并乳腺上皮惡性腫瘤的情況下，絕大多數為生理性增大，因而不推薦淋巴結清掃或前哨淋巴結活檢。在手術范圍的選擇上，NCCN 指南推薦分葉狀腫瘤的手術范圍應確保切緣距腫瘤1cm 以上[10]。一項MD Anderson 對101 例患者10 年的隨訪結果，在47 例保乳且切緣陰性的患者，僅有四例復發。另一項德國的研究發現33例患者8 例術后復發，其中7 例手術切緣不足。有研究有也有學者推薦對良性和交界性患者首選保乳手術，而惡性分葉狀腫瘤應該首選全乳切除[11,12]。Wei 等報道切緣距腫瘤大于1cm 的分葉狀腫瘤患者其5 年無局部復發生存率、無遠處轉移生存率、總生存率分別為91%、95%、95%，遠大于近切緣（切緣距腫瘤小于等于1cm）和陽性切緣（切緣見腫瘤細胞）者的49%、81%、86%和40%、60%、75%。我們的數據也顯示在兩例腫塊擴大切除患者中（1 例為惡性，另1 例為交界性），隨訪過程中未出現復發；而另外2 例出現同側復發的患者，則均是行腫塊切除術（其中1 例因腫塊直徑13cm，無法保證切緣，而患者拒絕行全乳切除術）。

綜上所述，結合我們回顧性分析的資料，我們認為當患者符合以下特點時應考慮分葉狀腫瘤的可能：（1）腫瘤直徑在4cm 以上，影像學檢查提示良性病變或纖維腺瘤可能；（2）患者年齡超過40 歲；（3）腫塊既往進展緩慢，短期內迅速增大；（4）既往相同部位有纖維腺瘤或者分葉狀腫瘤病史；此外，通過分析發現分葉狀腫瘤的預后主要與病理分級、Ki67 指數、p53等有關，亦與手術范圍的選擇有密切關系。因此認為對于術前或者術中考慮分葉狀腫瘤的應該行腫塊擴大切除術，保證足夠的切緣，對于腫塊巨大，難以保證切緣陰性或是術中冰凍提示惡性的分葉狀腫瘤應該建議行乳腺單純切除術。