戊酸雌二醇與黃體酮對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下不孕的臨床研究

蔡佩真 黃若玲 殷素華

（普寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 廣東 普寧 515300）

卵巢儲(chǔ)備功能低下指卵母細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量的下降，卵巢產(chǎn)生成熟的卵子的能力減弱，導(dǎo)致女性性激素紊亂及生育能力下降，臨床上可見月經(jīng)稀發(fā)、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕等癥狀[1]。戊酸雌二醇為天然雌激素“雌二醇”的戊酸酯，作用時(shí)間長，可選擇性作用于陰道及子宮頸管，目前被廣泛用于卵巢儲(chǔ)備功能低下患者治療，可增加性激素與球蛋白結(jié)合能力，從而抑制促性腺素釋放，改善患者卵巢功能[2]。黃體酮膠囊可補(bǔ)充機(jī)體缺失的黃體酮，在雌激素作用下，可促使子宮內(nèi)膜由增殖期變?yōu)榉置谄冢瑸樵新阎蔡峁┯欣麠l件[3]。目前臨床上卵巢儲(chǔ)備功能低下患者在行體外受精-胚胎移植前會(huì)常規(guī)應(yīng)用戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮膠囊進(jìn)行預(yù)治療，但預(yù)治療的時(shí)間周期并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]，為此本研究結(jié)合我院收治的卵巢功能低下患者為研究對(duì)象，探討了戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮膠囊不同預(yù)治療時(shí)間對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的治療效果。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年2 月我院收治的150 例準(zhǔn)備行人工輔助生殖的卵巢功能低下患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)試驗(yàn)異常（如基礎(chǔ)FSH ≥10mIU/mL 或者FSH/LH ＞3；AFC 少于5 枚）；（2）有卵巢低反應(yīng)病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）卵巢囊腫切除史或者卵巢切除史；（2）細(xì)胞毒性化療史；（3）盆腔放療史；（4）自身免疫性疾病史。符合臨床試驗(yàn)倫理準(zhǔn)則，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的許可，已取得患者及其家屬的知情同意。最終納入150 例患者，采用戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮膠囊進(jìn)行治療，治療15d 時(shí)設(shè)為A 組，治療1 個(gè)月時(shí)設(shè)為B 組，治療2個(gè)月時(shí)設(shè)為C 組，治療3 個(gè)月時(shí)設(shè)為D 組，治療4 個(gè)月時(shí)設(shè)為E組，150 例患者年齡21 ～38 歲，平均年齡（30.38±7.52）歲，BMI 20 ～27kg/m2，平均BMI（23.82±4.81）kg/m2，經(jīng)期持續(xù)時(shí)間3 ～8 天，平均持續(xù)時(shí)間（5.70±1.44）天；五組患者的年齡、BMI和經(jīng)期持續(xù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），有可比性。

1.2 研究方法

患者在行人工輔助生殖之前給予戊酸雌二醇（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20171038），1mg/日，口服；黃體酮膠囊（浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031099，規(guī)格100mg×12 粒），200mg/日，口服。各組治療周期分別為：A組用藥時(shí)間15d，B 組用藥時(shí)間1 個(gè)月，C 組用藥時(shí)間2 個(gè)月，D組用藥時(shí)間3 個(gè)月，E 組用藥時(shí)間4 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)如下：①五組患者治療前后的血清激素水平比較：包括LH、FSH、AMH。②五組患者子宮內(nèi)膜厚度和卵巢功能：內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵數(shù)。③五組患者人工輔助生殖結(jié)局：受精率、移植胚胎數(shù)、妊娠數(shù)。④對(duì)比五組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中主要包含頭暈以及消化道反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 治療前后的血清激素水平比較

治療前與A、B、C、E5 組患者的LH、FSH 和AMH 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；D 組的上述指標(biāo)水平顯著高于A、B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；D 組和E 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

表1 五組患者治療前后的血清激素水平比較（n=150）（±s）

表1 五組患者治療前后的血清激素水平比較（n=150）（±s）

注：a：與A 組比較，P ＜0.05；b：與B 組比較，P ＜0.05；c：與C 組比較，P ＜0.05；e：與治療前比較，P ＜0.05；f：與D 組比較：P ＞0.05。

組別LH（mIU/mL）FSH（mIU/mL）AMH（ng/mL）治療前7.81±2.338.71±2.841.41±0.66 A 組7.84±2.08e8.68±2.92e1.41±0.54e B 組12.56±3.85e28.79±7.25e2.37±0.65e C 組14.18±4.05e33.91±10.05e2.97±0.83e D 組16.67±5.19abce40.40±10.56abce3.44±0.78abce E 組16.72±5.23abcef40.53±10.96abcef3.45±0.82abcef

2.2 子宮內(nèi)膜厚度和卵巢功能比較

治療前與A、B、C、E5 組患者的子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)和排卵數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；D 組的上述指標(biāo)水平顯著高于A、B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；D組和E 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。

表2 五組患者子宮內(nèi)膜厚度和卵巢功能比較（n=150）（±s）

表2 五組患者子宮內(nèi)膜厚度和卵巢功能比較（n=150）（±s）

注：a：與A 組比較，P ＜0.05；b：與B 組比較，P ＜0.05；c：與C 組比較，P ＜0.05；e：與治療前比較，P ＜0.05；f：與D 組比較：P ＞0.05。

組別內(nèi)膜厚度優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)排卵數(shù)治療前6.24±1.080.65±0.540.46±0.31 A 組6.25±1.13e0.63±0.46e0.46±0.23e B 組7.88±1.15e0.96±0.41e0.71±0.24e C 組8.24±1.37e1.38±0.62e0.93±0.25e D 組10.67±1.95abce1.96±0.87abce1.36±0.50abce E 組10.88±2.01abcef2.00±1.03abcef1.40±0.52abcef

2.3 人工輔助生殖結(jié)局比較

D 組的受精卵數(shù)、移植胚胎數(shù)和妊娠率均顯著高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；D 組和E 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 五組患者人工輔助生殖結(jié)局比較（n=150）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

五組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表4

表4 五組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n=150）

3.討論

治療前與A、B、C、D、E 五組患者的LH、FSH 和AMH 水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后D 組的上述指標(biāo)水平顯著高于A、B、C 組，D 組和E 組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮膠囊預(yù)治療時(shí)間3 個(gè)月最能改善患者的血清激素水平，患者的FSH 和LH 濃度最低，并且AMH 水平最高。這是因?yàn)橹委? 個(gè)月后戊酸雌二醇可以促進(jìn)補(bǔ)充患者身體中的雌激素，并且還可以幫助球蛋白和性激素結(jié)合，改善患者的卵巢功能，抑制促性腺素釋放。黃體酮為21-碳甾體激素，有效的幫助子宮乳腺發(fā)育，長時(shí)間使用可以提高消化道的吸收率，同時(shí)提高藥物的利用率，還可以有效的補(bǔ)充孕激素。兩者一起長期服用能夠調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌，治療3 個(gè)月后能夠有效降低丘腦-卵巢生殖軸功能，減少卵泡雌激素，提高雌二醇；降低免疫炎性反應(yīng)，避免抗體的聚集，調(diào)節(jié)免疫平衡，減少損傷卵巢靶細(xì)胞，避免阻礙卵母細(xì)胞信息交流；卵巢細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，激素受體表達(dá)上調(diào)，卵巢組織的反應(yīng)性得到改進(jìn)。所以需要長時(shí)間使用，藥效才可以更好的展開，所以在3 個(gè)月中效果更好。但臨床用藥4 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)較多，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。

卵巢儲(chǔ)備可以用血清抗苗勒管激素（AMH）水平來間接表示。研究表明缺乏AMH 卵泡對(duì)FSH 更敏感，抑制了竇前卵泡生長[5,6]。這種AMH 對(duì)FSH 敏感性的抑制作用發(fā)生在卵泡選擇過程中，其中一組卵泡從分泌AMH 生長卵泡，繼續(xù)發(fā)育到排卵前階段[7]。

治療3 個(gè)月，患者的子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)和排卵數(shù)均顯著高于治療1 個(gè)月和2 個(gè)月，子宮著床條件顯著改善，為移植胚胎的著床奠定了基礎(chǔ)。此外，患者排卵數(shù)目的增加也為獲取卵子和體外受精創(chuàng)造了條件，體外受精結(jié)果顯示，D 組的受精率最高，移植胚胎數(shù)最多，患者妊娠成功率也最高。戊酸雌二醇是人工合成的長效雌激素，可以模擬人體的雌激素分泌規(guī)律，促進(jìn)卵巢中卵子細(xì)胞的成熟，通過負(fù)向反饋抑制FSH 和LH從而促進(jìn)卵子的釋放[8,9]。黃體酮能保護(hù)婦女的子宮內(nèi)膜，促進(jìn)子宮內(nèi)膜在排卵期增厚，為受精卵或移植胚胎的著床做好準(zhǔn)備，持續(xù)應(yīng)用3 個(gè)月能很好的調(diào)理患者的激素周期，實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的顯著增厚[10]。

治療后D 組、E 組的內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵數(shù)水平顯著高于A、B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；D 組和E 組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。戊酸雌二醇屬于長效雌激素制劑，其作用和雌二醇較為相似，可以幫助女性的性器官以及第二性征發(fā)育，直接影響卵泡的發(fā)育的分泌。黃體酮在臨床中還被稱之為孕酮，主要是由卵巢黃體分泌，屬于較為重要的孕激素，為孕卵著床提供一定的條件，短期內(nèi)使用藥物并不能達(dá)到理想的狀態(tài)，長時(shí)間使用后才可以展示出其效果，所以D 組，E 組內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵數(shù)水平會(huì)明顯高于其他三組。綜上，對(duì)于準(zhǔn)備行人工輔助生殖技術(shù)的卵巢儲(chǔ)備功能低下患者，戊酸雌二醇聯(lián)合黃體酮膠囊預(yù)治療3 個(gè)月，可取得最佳治療效果，能顯著改善患者的激素水平子宮及卵巢功能。