帕金森病吞咽功能障礙研究進展

劉亞君 王運良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博255300

帕金森病（PD）吞咽障礙的患病率18.5%～100%，其原因是評估吞咽功能的方法不同。吞咽障礙是導致住院和過早死亡的重要危險因素，可引起患者脫水和營養(yǎng)不良、誤吸和吸入性肺炎以及健康相關生活質量的降低［1］。50%伴吞咽障礙的PD患者屬于吸入性，且常發(fā)生無聲吸入。肺部長期并發(fā)癥如肺炎，尤其是吞咽障礙引起的吸入性肺炎，是所有PD綜合征患者死亡的主要原因之一。尸檢證實，慢性吞咽困難和構音障礙開始后的生存時間為15～24 個月，此外，吞咽障礙對PD 患者的生活質量有重要影響，影響社會交往和參與，導致心理社會負擔增加［2］。吞咽障礙也會導致抑郁和精神疲憊，各種口咽癥狀如唾液過多、窒息、咳嗽或呼吸問題產生羞愧、恐懼、疲勞、憤怒以及孤立或排斥感，因此需要規(guī)則飲食或營養(yǎng)限制，放棄某些食物的稠度。親屬和伴侶也可能因日常生活的限制而產生沮喪、無助和不知所措的感覺，諸如聚餐、私人活動、生日派對或專業(yè)約會等活動都成為主要障礙。因此，吞咽障礙明顯降低了人們的幸福感、滿足感以及選擇和食用食物的愉悅感。除疾病造成的負擔外，還可能出現(xiàn)自信心、自我形象或對角色和社會功能理解的負面變化以及社會交往和溝通行為的損害［3］。吞咽功能障礙是PD患者營養(yǎng)不良的主要因素之一，與食物攝入減少、分解代謝增加和能量消耗有關。由于咀嚼和吞咽問題、長時間進餐、進餐時疲勞或避免固體食物，食物攝入量減少，迫切需要增稠飲料而不是稀薄液體，導致液體攝入不足。神經(jīng)精神癥狀，如抑郁和PD相關癡呆則額外增加營養(yǎng)不良和脫水的風險，隨著吞咽困難的進展，營養(yǎng)不良（蛋白質-能量營養(yǎng)不良，肌肉減少）和脫水是常見的并發(fā)癥，通常需要管飼（經(jīng)鼻胃管插管或經(jīng)皮內鏡胃造口術進行腸內營養(yǎng)）或腸外補液治療。從健康和營養(yǎng)角度看，吞咽功能障礙會對口服藥物產生負面影響，導致藥片的咽部殘留、誤吸或無法吞咽。結果是藥物療效改變或沒有預期效果［4］。PD晚期伴有嚴重的吞咽障礙時，常予氣管插管以保護氣道，防止患者吸入自己的唾液。但阻塞的氣管插管使嗅覺和味覺喪失，影響咽/喉的敏感性，使患者無法發(fā)聲或交流，對生活質量產生嚴重的負面影響，此外插管并不能完全防止發(fā)生呼吸道/肺部感染。本文就PD吞咽功能障礙的最新研究進展做一綜述。

1 吞咽障礙的流行病學

Parkinson早在一個世紀前就提出吞咽障礙是帕金森病（PD）的一種重要的非運動癥狀，歸因為自主神經(jīng)和胃腸道功能障礙，但直到最近幾年才認識到吞咽障礙的臨床意義，并成為研究的熱點［5］。PD 常伴吞咽障礙，晚期患者發(fā)生率高達100%，但根據(jù)基礎分類、測量方法和疾病分期，吞咽障礙的發(fā)生率差異很大。主觀評估口咽吞咽障礙的發(fā)生率為35%，而客觀檢查則高達82%。性別、年齡、病程和癡呆似乎是導致吞咽障礙的原因［6］。主觀評估的重度吞咽障礙通常在PD 晚期，平均在出現(xiàn)運動癥狀后10～11 a；而使用纖維內鏡吞咽評估（FEES）或視頻透視吞咽研究（VFSS）等檢查發(fā)現(xiàn)，超過50%主觀無癥狀的PD患者可發(fā)現(xiàn)吞咽功能障礙，另有15%出現(xiàn)隱匿性誤吸。吞咽障礙不僅在疾病晚期，輕度口咽癥狀和食管功能障礙在PD早期很常見，也可能是該病的首發(fā)癥狀［7］。PD相關性吞咽障礙與嚴重的并發(fā)癥有關，尤其是生活質量下降、藥物攝入不足、營養(yǎng)不良、脫水和吸入性肺炎，后者是PD死亡的主要原因。此外，最近研究表明，伴吞咽障礙PD 患者的恐懼和抑郁等情感癥狀發(fā)生率更高［8］。

2 吞咽障礙的解剖和病理生理

PD 相關吞咽障礙的病理生理學尚不清楚，吞咽控制是一復雜的半自動、重復的延髓過程，由團注體積、外周傳入和中樞反饋調節(jié)。多巴胺和非多巴胺能機制可能參與PD吞咽障礙的發(fā)生，功能磁共振成像（fMRI）顯示，健康志愿者在吞咽過程中殼核和蒼白球被激活，而PD患者紋狀體多巴胺缺乏可能損害延髓的吞咽網(wǎng)絡［9］。此外，通過調節(jié)多巴胺能通路，腦深部刺激似乎也會影響延髓吞咽網(wǎng)絡。根據(jù)Braak分期，PD 時lewy 體出現(xiàn)在不同的非多巴胺能腦干和皮質區(qū)，主要參與吞咽的控制，由lewy病理學引起的延髓吞咽中樞受損是導致PD相關吞咽障礙的原因。在運動前期（Ⅰ～Ⅱ）首先影響背核IX和X以及藍斑，運動期影響黑質，然后是中腦和新皮層（Ⅲ～Ⅵ）。盡管腦干和吞咽中樞模式在早期就受到神經(jīng)退行性變的影響，但真正嚴重的吞咽障礙只有在PD晚期才明顯，可能是由于疾病早期皮層的補償機制造成的［10］。

PD 不同階段的臨床鑒別困難，Hoehn 和Yahr 分期（1～5）僅根據(jù)運動功能區(qū)分，因此對早期吞咽障礙和胃腸功能障礙的研究由于不能正確識別PD前驅期（BraakⅠ～Ⅱ期）而受到限制。迄今還沒有可靠的臨床工具來檢測PD 患者疾病的運動前期。SIMONS等［11］在人類結腸組織發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白，提示PD相關的改變首先出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）和嗅球，然后進展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。小鼠模型研究顯示環(huán)境毒素從ENS進入到CNS以及腸道神經(jīng)元對α-突觸核蛋白釋放的促進作用支持這一觀點。越來越多的證據(jù)表明，PD相關吞咽障礙與周圍機制有關。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白存在于周圍感覺神經(jīng)和支配咽肌的運動神經(jīng)，對有吞咽障礙的PD患者影響更大［12］。此外，吞咽障礙PD患者咽部肌肉肌纖維萎縮的比例更高，表明PD相關的吞咽障礙不僅與基底節(jié)多巴胺活性或其他神經(jīng)遞質系統(tǒng)的降低有關，而且還與疾病引起的神經(jīng)肌肉改變的外周機制相關。

除多巴胺能外，非多巴胺能通路也在PD吞咽障礙中起重要作用。電視熒光透視法比較PD 大鼠與年輕和老年大鼠的吞咽模式，顯示PD大鼠的口腔處理功能受損［13］。有趣的是，P物質濃度降低可能是吞咽困難PD 患者的另一病理因素，P 物質刺激健康人的咳嗽和吞咽反射，在PD晚期，病人痰液中P物質濃度降低，可能導致咳嗽和吞咽等保護性反射障礙，引起持續(xù)的隱匿性吸入［14］。

3 吞咽障礙評估

3.1 自我意識與臨床識別吞咽障礙與運動和非運動癥狀相比，造成精神痛苦和負擔更高。PD患者對吞咽障礙的自我意識不足，尤其是在疾病初期，醫(yī)生或護士很少關注患者的吞咽問題［15］。亞臨床性吞咽障礙和口咽問題常由患者自己代償，如小口啜飲或下巴向下控制食團，防止過早溢出。邊吃固體邊喝液體食物更容易把食物殘渣沖掉，防止食物殘渣會卡在口腔或咽部。此外，PD 患者也存在“隱匿性吞咽困難癥狀”，即隱匿性喉部滲漏或吸入，咳痰或咳嗽反射降低，咽喉或呼吸道的清除能力降低［16］。此外，吞咽障礙的診斷和治療多在晚期，在癥狀明顯、臨床出現(xiàn)嚴重威脅生命健康癥狀（如吸入性肺炎/其他呼吸道感染、相關的體質量減輕或脫水）之后進行，可能對PD 患者的藥物治療產生負面影響，從而降低藥物的療效，需要適當?shù)母深A治療［17］。

3.2 吞咽障礙篩查

3.2.1 患者問卷：有兩種PD特異性吞咽障礙篩查工具，吞咽障礙問卷（SDQ）和慕尼黑帕金森病吞咽障礙測試（MDT-PD）。根據(jù)問卷的篩選結果，需要進行吞咽檢查或儀器診斷程序，以評估患者癥狀和潛在的病理機制。SDQ應用有限且臨床特異性較差而受到質疑，開發(fā)的MDT-PD 自我報告問卷包括臨床吞咽評估和FEES 的標準化方案。對于初發(fā)口咽癥狀以及喉部插管或誤吸的風險檢測具有很好的預測能力和鑒別能力。該問卷由26 個項目組成，分為四類：（1）進食、飲水過程中出現(xiàn)的吞咽癥狀；（2）獨立于食物攝入的吞咽困難；（3）吞咽特異性和伴隨性負擔；（4）吞咽相關的健康和營養(yǎng)狀況問題。MDT-PD臨床使用方便，易為患者接受，已在多個國家廣泛應用［18］。

非運動癥狀問卷（NMS-Quest）由30 個項目組成，可全面篩查PD 的所有非運動癥狀（NMSs），附帶關于飲水/進食時吞咽障礙，白天流涎和不明原因的體質量減輕。缺點是單獨使用NMS-Quest 時，吞咽障礙可能被低估。運動障礙學會UPDRS 修訂版（MDS-UPDRS第Ⅱ部分）20項患者問卷，對吞咽障礙的咀嚼/吞咽和流涎/唾液問題進行充分評估［19］。

3.2.2 臨床篩查與評估：與儀器檢查相比，臨床上50 mL吞咽篩查試驗不能可靠預測PD患者的嚴重吞咽障礙，90 mL定時吞水試驗對誤吸有很好的預測價值，但沒有在其他原因吞咽障礙患者得到驗證。此外，應評估最大吞咽量和完成飲水量的總時間，并注意飲用期間或之后的病理性吞咽癥狀和吸入跡象［20］。PD 患者吞咽率（mL/s）低于標準值，最大吞咽量低于20 mL 表明PD 吞咽功能障礙，建議在有效的篩查問卷后進行客觀/儀器評估。吞咽安全性和有效性的綜合評估應首先考慮患者的營養(yǎng)狀況，而后是吞咽相關肌肉和結構的功能檢查，如口腔運動技能是指肌肉張力和力量、運動范圍、速度、口唇、舌頭和下巴的協(xié)調和分離以及咀嚼性能。步檢查參數(shù)包括唾液管理、腭部反射、咽敏感性、嗆咳反射、自主性咳嗽、吞咽觸發(fā)等，然后用不同的稠度食物進行吞咽試驗［21］。

目前缺乏對PD 吞咽障礙的標準化臨床評估方法，臨床方案包括用藥周期、營養(yǎng)和吞咽相關健康狀態(tài)，而后應用流涎評分以及口腔和咽部結構、功能和感覺反射評估口面運動障礙/震顫、口腔唾液和流涎。吞咽測試包括足夠量的液體和食物，以顯示即時生活狀況。最后是攝入不同大小的安慰劑藥片，評估患者在一天不同時間內的吞咽性能以及藥物開/關狀態(tài)下的吞咽功能。值得注意的是，臨床吞咽評估是吞咽障礙評估不可或缺的組成部分，但范圍有限，尤其無法對隱匿性吸入做出可靠判斷［22］。

3.2.3 儀器檢查評估：FEES 和VFSS 是評估神經(jīng)源性吞咽障礙儀器診斷的金標準，兩者都有一定臨床價值，提供全面的口咽障礙模式分析。FEES是將一直徑為2.4～3.5 mm的柔性咽管鏡通過軟腭進入下咽部，以檢查解剖結構和生理機制，并測試一系列不同稠度和日常飲食的吞咽，可以在吞咽前和吞咽后進行評估。FEES通常是評估吞咽障礙的首選方法，能可靠檢查吞咽的口腔和咽部晚期變化，耐受性好，容易重復，操作簡便。根據(jù)Langmore標準，F(xiàn)EES分為3個步驟：（1）解剖-生理評估；（2）吞咽食物和液體的直接檢查；（3）治療操作的測試［23］。VFSS是基于X線放射成像（有時也稱為改良吞鋇檢查）的評估儀器程，檢查中要求患者服用不同稠度的鋇混合吞劑，可以看到團劑從口腔到胃的過程。VFSS 可有效評估口腔和咽部吞咽，包括上消化道食管括約肌（UES）。評估的輻射劑量為3～5 mSv，評估包括口腔起始時間、口腔和咽部通過時間、吞咽反射觸發(fā)、舌骨前上運動、腭咽閉合時間、吸入量、會厭外翻、咽后壁和梨狀竇殘留量等［24］。

高分辨率測壓（HRM）是另一種輔助性診斷方法，用于評估與口咽癥狀或孤立性食管運動障礙相關的食管蠕動障礙。HRM提供咽食管段吞咽過程中壓力和時間的詳細評估。帶壓力傳感器的經(jīng)鼻導管（間隔1～2 cm）從咽部或食管上部到胃同時產生壓力，在壓力時空圖上顯示食管運動和括約肌功能。與傳統(tǒng)的壓力測量不同，HRM 是從腭咽（如舌根）到頸段食管的整個咽部，能更準確可靠地診斷咽部功能障礙和食管動力障礙［25］。

4 吞咽困難的治療

目前已開發(fā)多種治療干預措施，以恢復受吞咽影響的結構、感覺反射和功能，擴大了PD 患者的治療范圍。口咽復合體邏輯功能訓練包括增加舌、舌骨肌、咽和喉部運動強度，以改善口腔食團控制，增強吞咽和呼吸之間的協(xié)調，并改善氣道保護。此外，吞咽動作訓練，以彌補口咽和喉功能障礙［26］。器械康復如視覺或聽覺生物反饋在治療過程中控制飲食程序，因倫理問題要求將輻射暴露保持在最低限度，VFSS 生物反饋訓練的功能有限。FEES 無任何輻射暴露，通過內鏡檢查將監(jiān)護儀置于患者旁邊以提供實時生物反饋，便于直接監(jiān)測吞咽改善過程［27］。其他包括癥狀特異性治療和基于儀器干預，如呼氣阻力呼吸訓練，重點是有創(chuàng)性手術干預和非侵入性方法。呼氣肌牽拉訓練（EMST）通過增加咳嗽來減少誤吸，是一種有希望的輔助治療。

視頻輔助吞咽療法（VAST）與傳統(tǒng)吞咽訓練相比，有助于減少食物殘留，需要長隨訪期進行驗證［28］。Lee-Silverman 語音治療（LSVT）最初用于PD 患者的構音障礙治療，對輕中度吞咽障礙顯示出積極的效果，但需提供更多證據(jù)。咀嚼口香糖可增加吞咽頻率，降低吞咽潛伏期，但無證據(jù)表明在飲食環(huán)境中影響吞咽生理。通過熱觸覺刺激（TTS）改善咽吞咽反射，似乎在短期內優(yōu)化受損的舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的感覺，改善運動功能，但臨床轉化效果能力有限［29］。

腮腺注射A型肉毒毒素可能對PD患者流涎有積極的治療作用，但不能明顯減少滲漏或吸入發(fā)作［30］。L-DOPA 治療吞咽障礙效果的不一，與“關”狀態(tài)相比，“開”狀態(tài)下吞咽改善明顯，但大樣本研究發(fā)現(xiàn)這種改善無明顯臨床意義。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）評估PD 患者在L-DOPA 開/關狀態(tài)下吞咽試驗的神經(jīng)生理機制和腦激活變化，發(fā)現(xiàn)L-DOPA 治療可能對吞咽產生負面影響。同樣，皮下注射阿撲嗎啡與多潘立酮或羅替戈汀聯(lián)合的小樣本VFSS評估發(fā)現(xiàn)，可作為改善PD吞咽困難選擇性治療。多數(shù)研究表明，深部腦刺激（DBS）對吞咽功能無明顯改善，某些甚至惡化［31］。此外，刺激丘腦底核（STN）比刺激蒼白球對吞咽功能的損害更大，但沒有直接比較兩種刺激位點以及單、雙側DBS的比較研究。最近研究發(fā)現(xiàn)，雙側STN刺激至少6個月后，食管收縮增加和食管下括約肌開放增強，表明黑質紋狀體回路參與食管運動控制［32］。

5 結論和展望

PD 患者普遍存在吞咽功能障礙，造成較高的社會心理負擔，導致各種危及生命的后果，需要多專業(yè)的重癥護理。PD 吞咽功能障礙的診斷和治療非常復雜，已成為一個具有挑戰(zhàn)性的跨學科合作的示范。標準化的吞咽障礙篩查及早期干預是PD 治療的重要基石，可改善生活質量，盡可能長時間防止患者受到嚴重健康威脅，并有助于顯著降低營養(yǎng)不良、吸入性肺炎和病死率。帕金森綜合征和神經(jīng)源性吞咽障礙的某些指南也強烈建議對PD 患者進行早期篩查，包括針對特定疾病的問卷調查以及臨床篩查，使用標準化的方案進行吞咽評估。當吞咽障礙篩查陽性時，應進行全面的口咽和食管模式的臨床和儀器診斷。對日常生活中不同的液體和食物（包括藥物攝入）進行充分評估，也應評估PD 開/關狀態(tài)的晝夜變化情況。

有關PD相關吞咽障礙的治療，未來研究應包括飲食適應、功能治療、吞咽操作和新技術，如神經(jīng)刺激程序的綜合治療。為區(qū)分PD患者或PD特定亞組的最佳治療策略，需要進行大型隨機對照試驗，評估不同治療方案的有效性和最佳治療時間（早期與晚期）以及臨床療效的穩(wěn)定性（短期和長期療效）。根據(jù)個體化需求對癥治療。在營養(yǎng)管理和飲食控制方面，根據(jù)個人限制仔細權衡潛在的臨床益處。總之，吞咽障礙的研究和管理主要是減少對健康的負面影響和提高生活質量。