急性大動脈閉塞性腦梗死研究進展

吳 泳 鐘望濤△ 黃漢寧

1）廣東醫科大學附屬醫院，廣東 湛江524023 2）高州市人民醫院，廣東 高州525200

急性大動脈腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一組因腦血管突然破裂或血管阻塞，側支循環代償性差而引起腦組織損害的疾病，包括腦血栓形成和腦栓塞，占所有卒中的80%以上［1］。據統計［2］，每年新發腦梗死近300 萬人，其中急性腦梗死約占65%，住院急性腦梗死患者年病死率為11.4%，原衛生部于2008 年公布了第三次死因調查報告，表明腦梗死已成為中國人的第一死因。急性大動脈腦梗死是各種病理因素線粒體代謝紊亂、炎癥因子、氧自由基、細胞內鈣超載等引起的腦疾?。?］，是由局部腦血流中斷引起的，最常見的原因是局部血栓或栓塞造成腦動脈閉塞。其病理學特征是腦組織抗氧化失衡，慢性炎癥可在短時間內產生炎癥級聯反應、神經元凋亡壞死等病理生理變化，主要表現為腦組織水腫和腦組織細胞缺血壞死［4］。大動脈內外阻斷引起的急性腦梗死可導致嚴重的神經功能缺損，患者出現肢體運動不協調，影響生活質量，嚴重者存在死亡風險。在發病4.5 h內采用纖溶酶降解纖維蛋白、尿激酶、阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）等藥物靜脈溶栓開通閉塞血管，恢復缺血腦組織的再灌注，挽救缺血半暗帶的腦神經細胞是被證實有效的急性腦梗死治療方法［5］。但rt-PA治療大血管閉塞所致急性腦梗死療效較差，且大多數病人到醫院后超過了時間窗口，rt-PA易引起顱內出血，加重病情。因此，當rt-PA無效或禁忌時，越來越多的患者接受動脈取栓。與靜脈溶栓相比，動脈取栓治療急性大動脈腦梗死具有血管重建效果顯著、時間窗較長等優點，臨床推廣價值較大。

但目前國內外對于動脈取栓治療急性大動脈腦梗死的時間窗尚缺乏相關的實驗證實，且影響腦梗死動脈取栓療效的相關因素也鮮有報道。本文從急性腦梗死發病機制、治療方法以及預后因素等方面作一綜述，旨在為臨床治療急性腦梗死提供參考和借鑒。

1 病理機制

ACI是在腦組織缺血缺氧的基礎上，由多種病理因素（線粒體代謝紊亂、炎癥因子和氧自由基、細胞內鈣超載等）致腦血流局灶性中斷引起，最常見的原因是腦動脈閉塞引起的局部血栓或栓塞。ACI 的病理顯著特征是腦組織抗氧化失衡和慢性炎癥，可在短時間內產生炎癥級聯反應、神經元凋亡壞死等病理生理變化，主要表現為腦組織水腫和腦組織細胞缺血壞死［6］。血管內皮細胞通常指襯于心臟組織、血管以及機體淋巴管內部表面的一層扁平上皮細胞，其形成血管的內壁，能夠釋放出前列腺素和一氧化氮等多種血管活性物質，具有抗聚、抗凝等特性，還具有參與集體免疫活動功能。腦動脈慢性閉塞或急性閉塞，致血流速度下降，造成血液淤滯，長時間的動脈閉塞導致襯于心臟組織、血管以及機體淋巴管內部表面的血管內皮細胞受損。血管內皮細胞形成血管內壁，可以釋放前列腺素和一氧化氮，具有抗聚集和抗凝的特性，還參與集體免疫活動，受損時其表達組織因子啟動凝血形成凝血酶，或高凝狀態和血液黏稠度高的個體容易積聚凝血酶，破壞凝血系統和纖溶系統的正常動態平衡。凝血酶生成后能活化血小板，血小板的趨化、黏附、聚集、活化，以及活化纖維蛋白原，進而降解生成纖維蛋白網，網絡住通過的紅細胞，逐漸生成了血栓［7］。腦缺血再灌注可導致興奮性氨基酸等多種神經毒性物質的異常蓄積，并導致線粒體結構異常，線粒體呼吸及能量代謝模式受到影響，從有氧代謝變為無氧代謝模式，可產生大量乳酸，線粒體能量障礙程度的逐漸加深。同時，谷氨酸經過突觸前膜使興奮性氨基酸大量釋放，不斷積累可直接或間接引起脂質過氧化，導致細胞膜結構破壞，鈉泵、鈣泵等離子泵功能衰竭，細胞內外的Ca2+正常的生理性運作失衡，大量Ca2+由外向內流動，發生細胞內Ca2+水平超過負荷，引發鈣超載。而Ca2+水平失衡能抑制線粒體有氧代謝模式的產能，導致能量障礙程度加深，如果只有電活動停止，缺血半暗帶血液供應能在短時間內恢復，離子的跨膜運動仍能保持平衡，功能就可以恢復正常，細胞結構依然完整，否則就會發展成不可逆轉的壞死［8］。此外，抗氧化失衡會影響內皮組織的正常生理功能，激活和聚集炎性細胞，直接導致腦組織炎癥反應進程加快，還可能破壞抗蛋白水解酶活性，造成腦組織損害而致腦水腫。活性氧ROS 在氧化/抗氧化失衡過程中激活核因子κB等物質，可調節和控制其誘導組織釋放炎性介質，出現單核細胞和巨噬細胞浸潤，引起腦微血管內皮細胞及其基底膜受損，相關?；D移酶應激失活，激素受體水平降低，持續促進炎癥反應，產生大量的氧自由基，增強降解生物膜結構酶的活性，造成細胞膜破壞，加劇最初的損傷，從而導致永久的細胞損害，出現相應的神經功能缺陷癥狀［9］。白細胞介素-6及白細胞介素-10是機體內兩種主要的促發炎癥反應、導致炎癥反應發展的介質，C 反應蛋白是表征炎癥反應的是一種急性時相反應蛋白，機體水平急劇增高表明炎癥反應的發生。在機械性、化學性、免疫性等多種致病因素的作用下顱內血管發生硬化、狹窄甚至閉塞時，血管通透性、白細胞和血小板的黏附性增加，腦內多巴胺等血管活性受體活躍，促進細胞因子、炎癥趨化因子和基質金屬蛋白酶等炎癥因子的釋放，形成惡性循環，加重患者病情［10］。

2 危險因素

識別ACI 的危險因素并進行干預，是預防和治療ACI 的重要基礎。危險因素是指經流行病學研究證明與ACI發生、疾病進展有直接關系的因素，分為能夠采取措施進行干預的因素與無法采取措施進行干預因素兩類。性別、年齡、遺傳因素、種族等均為無法干預因素，如老年患者由于心血管系統的代償能力下降，以及合并高血壓等心血管疾病，相較于年輕人，老年人是ACI 的高發人群。但針對不可干預因素，可以加強該類人群的監測預防ACI 的發生。代謝綜合征、高血壓、糖尿病、頸動脈或腦動脈狹窄、高脂血癥、心臟?。ㄐ姆款潉?、心肌梗死、心力衰竭等）、吸煙以及飲酒、過于肥胖、高同型半胱氨酸血癥等是能夠采取措施進行干預的因素，也是ACI 預防的主要目標。高血壓是腦血管病最重要的、獨立的危險因素。舒張壓每增加5 mmHg 的人群發生ACI的概率增加46%，收縮壓每增加10 mmHg 的人群發生ACI的概率增加49%，因此收縮壓或舒張壓的升高均會增加ACI 發生概率。由于血壓的升高往往引起血管內膜增厚、腫脹，引起微循環發生障礙、血管內膜損傷、腦血管痙攣，同時機械刺激會損傷腦血管壁，增加其通透性，使彈性纖維斷裂變性，形成斑塊，導致ACI的發生［11］。糖尿病是ACI的危險因素，研究表明腦梗死面積與糖尿病具有相關性，在高血糖狀態下，腦梗死面積擴大25倍，腦梗死患者病死率增加5倍。高血糖不僅損傷小血管，血液中促凝物質如纖維蛋白原增高，血流動力學異常及微血管病變加速動脈粥樣硬化的進展，同時可引起脂質代謝障礙，促進膽固醇合成，血脂的異常同樣會引起動脈粥樣硬化，且腦部血流黏度增加，加重腦水腫程度及缺氧，誘發多發性腦梗死的發生，因此，糖尿病患者ACI發生的風險相較于血糖正常人群增高了2 倍［12］。心房顫動（包括陣發性心房顫動）在引發ACI的心臟疾病因素中最為重要，約16%（11%～29%）的ACI的發生與房顫有關［13］，其他還包括冠心病、瓣膜性心臟病、擴張型心肌病、充血性心力衰竭和先天性心臟病等，也都是ACI的危險因素。心房顫動發生時，心房的收縮功能出現減弱，導致不規則的房壁運動及紊亂的心房血流方向，進而血液流動的速度變緩，血液淤滯，血小板頻繁地碰撞，導致血流動力學和血液流變學的變化，并導致附在心壁上的血栓脫落。當血栓移到小于其直徑的動脈時，阻塞動脈，導致該動脈供血區腦組織發生缺血缺氧性壞死及水腫［14-15］。動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥應答過程，內膜損傷的纖維脂質斑塊是其主要特點。高密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白膽固醇增高和高膽固醇血癥容易導致動脈及周圍的小動脈發生反射性痙攣，血液成分發生改變及血流動力學異常，血液黏稠甚至停滯，是動脈粥樣硬化的危險因素。高凝狀態的血液使增加了血液凝固的速度，從而導致動脈血栓的形成，同時可引起血管壁損傷和血管通透性改變，纖維瘤增生和管腔狹窄導致腦梗死［16］。吸煙會大大增加患ACI 的風險。顱骨內外的小血管容易受煙草中尼古丁等物質的影響，發生痙攣、收縮，造成內皮細胞損傷，使血小板不斷黏集，導致血液流動緩慢，甚至血管閉塞，容易導致ACI 發生。吸煙主要引起脈壓升高，動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，容易引起系統性動脈硬化并加速血管硬化，血小板也可黏附纖維蛋白和纖維蛋白形成血小板黏集堆，可將紅細胞網絡其中，逐漸形成血栓［17］。

3 治療方法

3.1 靜脈溶栓治療盡早開放閉塞血管（在缺血腦組織損傷達到最大值之前迅速且安全地恢復腦組織的血流量供應）是治療急性大動脈腦梗死的唯一有效方法。

目前急性腦梗死的治療方法主要有藥物治療（rt-PA 等）、介入機械取栓及多種方法的聯合應用。急性缺血性腦卒中患者壞死灶周圍缺血區域的神經元同時存在壞死和凋亡兩種形式，其中處于休眠狀態的腦細胞被稱為缺血半暗帶［18］。如果在有效時間內及時恢復血液供應，半暗帶區尚有大量功能可以恢復的神經細胞，神經功能可得到一定程度改善。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓可在發病后4.5 h內進行，打開閉塞的血管，恢復缺血腦組織的再灌注，搶救腦神經細胞在缺血半暗帶被證明是治療急性腦梗死的有效方法。rt-PA 是自1996 年以來唯一被FDA 批準用于急性缺血性腦卒中的藥物，也是循證醫學證明最有效的藥物［19］，其治療大血管閉塞性急性腦梗死的原理是利用rt-PA 與纖維蛋白之間的強親和性，特異性地激活血栓中的纖溶酶原并將其轉化為纖溶酶，具有對人員和設備要求較低、操作簡單、成本較低、臨床應用較廣等優點［20］。但靜脈溶栓有嚴格的時間窗限制，大多數病人到醫院后超過了時間窗口，溶栓率僅為1.9%，靜脈溶栓的頸內動脈再通率約10%，大腦中動脈再通率約25%，即使再通，絕大多數僅為TICI2 級以下，大動脈閉塞時血管再通率低，且rt-PA易引起顱內出血，加重病情［21］，腦卒中患者前循環近端閉塞的病死率在90 d內仍高達60%～80%［22］。因此，當靜脈溶栓無效或禁忌時，越來越多的病人接受動脈取栓。

3.2 動脈取栓治療相比靜脈溶栓，動脈取栓術是在血管造影的基礎上通過微導絲對MERCI 取栓器、Penumbra 吸 栓 裝 置、STENTRIEVER DEVICES、Solitaire FR、Trevo Pro 等機械裝置進行控制，穿過閉塞段血管，于閉塞段內、閉塞近端及閉塞遠端血管內清除血栓，其血管再通治療效果顯著。對于大血管閉塞及心源栓塞性卒中具有更高的血管再通率，時間窗更長，能夠避免或減少溶栓藥物的使用，操作簡單，臨床推廣價值大，可用于治療大動脈栓塞或不符合靜脈rt-PA溶栓及被證明靜脈溶栓無效的病人，其時間窗被延長至8 h［23］。目前機械取栓術血管再通率的提高得益于取栓裝置的不斷改進，最經典的是MERCI 裝置，作為第一代取栓裝置于2004-08 獲得美國FDA 批準，第二代取栓裝置是Penrmba，但第一代及第二代取栓裝置不可避免地對血管壁造成機械性損傷，尤其是伴動脈粥樣硬化時，會導致新的栓子形成、動脈夾層等并發癥［24］。隨后出現Penumbra、膨脹支架（Wingspan、Enterprise、Neuroform、Leo），目前在國內主要應用的是Solitaire AB/FR 與Trevo。Solitaire AB 支架由一個支架主體和輸送導絲共同連接而成的，為閉合網孔設計，具有良好的應力。全腦血管造影后，支架通過腦血管造影確定的病變血管經微導管植入，支架的釋放過程相當于一次支架植入，同時可以部分擴張狹窄的病變血管，然后通過Y閥保持負壓吸引。血栓可逐漸壓入支架壁或支架內，最后與支架一起取出時，血栓可同時取出，其優點是操作步驟簡易，能夠在責任血管發揮直接作用，具有較高的血管再通率，臨床治療效果好［25-26］。Trevo是一種直徑為4 mm，長度為44 mm的閉合式支架。Trevo 的頭部和尾部是錐形過度的、長度為10 mm的半支架，需要更多的研究進一步證實其安全性和有效性，應用率低于Solitaire AB支架［27］。

3.3 其他治療方法動脈溶栓（使用導管導絲注入適量的溶栓藥物）、靜脈溶栓后再行動脈溶栓，以及球囊形成術及支架形成術等治療方法也被用于臨床上治療急性大動脈閉塞性腦梗死。

4 動脈取栓治療ACI預后影響因素

4.1 動脈取栓治療ACI 后常見并發癥動脈取栓（機械碎栓術、支架取栓、負壓抽吸取栓等）因時間窗延遲能夠較好挽救缺血半暗帶區域可逆的神經細胞、腦組織血流灌注恢復效果好、血管再通率高、安全性好等優勢，在急性大動脈腦梗死治療中所取得的效果已經得到臨床的一致認可。然而，需要注意的是，所有手術均存在誘發并發癥的風險。腦出血、缺血再灌注損傷、血管再閉塞是機械取栓治療急性大動脈腦梗死的并發癥。動脈取栓后血管壁損傷導致動脈夾層、血管穿孔或穿支破裂、血栓分解或血管內皮損傷后脂質核心暴露，血小板被激活聚集會造成閉塞血管開通后再次閉塞（10%～20%患者的閉塞血管再通后可能再次發生閉塞）或顱內出血轉化［28］。當急性大動脈腦梗死患者缺血、缺氧腦組織恢復灌注，病情平穩后往往會受多種因素的影響出現出血轉化、缺血再灌注損傷、血管再閉塞等并發癥，影響患者預后［29］。其中動脈取栓治療時使用的機械，如導絲、支架在血管內推送時反復多次拉栓易損傷血管內膜，嚴重者無效頭端可刺破血管壁或造成急性血栓形成，以及血管穿孔、穿刺部位出血、引導裝置的折斷等操作相關并發癥，可通過提高醫院醫療條件，配備專業的設備和提供神經科專業技術人員配合使問題得以解決［30］。急性缺血性腦梗死預后不良的發生有兩方面的因素，即患者自身因素和術中處理，如果術中操作對腦血流動力學干擾可導致術后腦血管痙攣，發生血管開通后再次閉塞，因此應注意術中、術后血管開通后再次閉塞的防治［31］。部分學者［32］建議術中應盡量清除腦池中及蛛網膜下隙積血，釋放血性腦脊液，術后給予尼莫地平靜滴，常規高血壓加強監護，注意防止電解質紊亂，降低醫源性術后并發癥的發生率。

4.2 動脈取栓治療ACI 預后影響因素臨床對動脈取栓出現預后差、出血轉化、缺血再灌注損傷、血管閉塞等并發癥的原因進行了研究。國內外相關指南中動脈取栓年齡不設上限，只要求＞18 歲即可，HERMES 薈萃分析顯示，取栓治療預后與年齡大小具有相關性，尤其對于高齡患者（年齡＞80 歲）的患者獲益最明顯［33］。不同年齡段患者行動脈取栓治療后雖然療效不同，但不同年齡段對患者的早期結局無影響，而對遠期預后可能有影響。研究［34］表明，年齡與急性大動脈腦梗死后無效再通相關，不同年齡段患者行動脈取栓治療后的療效不同，因淀粉樣腦血管病和受損肌酐清除率及脆弱的脈管系統會導致高齡患者腦出血的風險增加，尤其是男性高齡患者，多暴露于高血壓、吸煙、飲酒等高危險因素下，出血性腦卒中風險更高。因諸多危險因素的疊加效應容易導致大血管的動脈粥樣硬化斑塊或附壁血栓崩解脫落，或血流動力學和血液流變學發生改變，或血管壁硬化、內膜平滑肌受損、凝血功能障礙，最終導致血管管腔狹窄，甚至閉塞。

5 結論與展望

急性腦梗死具有發病急、救治時間窗短的特點。從發病到股動脈穿刺之間每一次時間延遲均對患者生命安全以及動脈取栓治療的有效性產生影響。即使在治療時間窗內，患者的預后仍與開始治療的時間有關。研究［35］表明，如果腦血流再通超過時間窗，會加重腦損傷，也就是說，再灌注損傷可能發生。機械再通的時間＞6 h，可能導致急性大腦中動脈閉塞患者發生繼發性出血轉化，延遲再通出血轉化的風險也大大增加。機械取栓在時間窗上占據優勢，研究［36］表明，動脈取栓的時間窗較靜脈溶栓長，大多數認為取栓時間窗可以放寬至前循環8 h，后循環24 h。急性大動脈腦梗死治療的核心目標是保護缺血半暗帶的組織，治療時間的延長會導致缺血半暗帶神經細胞發生不可逆轉損傷，但文獻［37］報道超時間窗患者入院后給予行相關影像學檢查及結合術前患者狀態綜合評估能夠取得較好治療效果，因此，全面的影像學、側支循環評估后，對于超過時間窗的患者可能具備適當延長時間窗的概率。缺血性腦卒中的發生與蛛網膜下隙的血腫量有關，術前患者腦出血越嚴重，NIHSS 評分越高，對腦缺血的代償能力越差，因此越容易發生術后并發癥，導致預后不良。同時腦出血分解釋放的代謝產物會對腦血管造成刺激，加重腦水腫、腦腫脹及腦血管痙攣，顱內壓升高［38］。

血栓切除術前的血糖水平是動脈取栓不良后果的獨立危險因素，是取栓后術后出血轉化的危險因素，術后出血轉化的發生與房顫史和血管阻塞前循環具有相關性，與年齡無關［39］。高血壓、入院時高血糖是動脈取栓治療8 h內預后不良的危險因素，但目前高血壓、高血糖導致動脈取栓治療8 h內預后不良發生的機制尚不明確，可能與高血壓患者腦血管自動調節能力差、側支循環代償能力弱有關，同時高血壓患者血管壁已出現動脈粥樣硬化，腦動脈發生改變，出現硬化、血管壁順應性下降，對缺血的耐受性差所致，血壓過高易加重出血，血壓下降過快、過低會降低腦灌注，再灌注使血壓升高會促進腦動脈破裂，加重腦組織缺血、缺氧［40-41］。而入院時血糖升高可增加無氧酵解的底物，大量乳酸堆積導致乳酸中毒而增加低灌注的風險［42］。BRUNO 等［43］對大腦中動脈閉塞大鼠模型研究發現，出血轉化的風險率與血糖水平有關，在高血糖狀態下發生率升高5倍。研究［44-45］顯示，糖尿病與取栓后出現癥狀性顱內出血相關。因此，急性大動脈腦梗死患者入院時應盡快完善相關檢查，并積極控制血糖、血壓，穩定內環境，以降低術后并發癥發生率，改善預后。

飲酒、吸煙等外界刺激因素導致血小板功能異常、血小板聚集和血塊形成功能受損，血管內皮細胞代謝紊亂，導致脂質成分大量沉積，同時飲酒可導致血壓升高，平滑肌透明樣變性以及小動脈纖維蛋白樣壞死，使小動脈管壁變薄，其彈性進一步減弱，血壓波動與乙醇濃度增高引起的血管收縮相互作用，最終導致動脈粥樣硬化及痙攣，甚至血流中斷［46］。研究顯示吸煙是影響梗死預后的獨立危險因素［47］，JIANG 等［48］研究表明，長期飲酒是發生出血性腦卒中的獨立危險因素，且卒中的嚴重程度在有飲酒史和無飲酒史卒中患者是有差別的。

急性大動脈腦梗死行動脈取栓治療時，強調對病變部位診斷的準確性。在各種危險因素的共同作用下動脈粥樣硬化型責任血管狹窄或閉塞緩慢形成，從而導致腦功能不全［49］。心源性栓塞起始栓塞部位的動脈內膜已受到損傷，與其他原因引起的腦梗死相比，心源性栓塞更易發生出血性轉化，導致預后不良［50］。因此，對急性大動脈腦梗死患者，通過病因分類早期評價側支循環，評價腦組織抗缺氧能力，并根據病因進行個體化治療，對改善患者臨床預后具有重要意義。

急性大動脈腦梗死是一組因腦血管突然破裂或血管阻塞，側支循環代償性差而引起腦組織損害的疾病，包括腦血栓形成和腦栓塞，占所有腦卒中的80%以上。大動脈內外阻斷引起的急性腦梗死可導致嚴重的神經功能缺損，患者出現肢體運動不協調，影響生活質量，嚴重者存在死亡風險。據統計［46］，中國新發腦梗死年發病近300萬人，其中急性腦梗死約占65%，住院急性腦梗死患者年病死率為11.4%，原衛生部于2008 年公布了第三次死因調查報告［47］，顯示腦梗死已成為中國人的第一死因。根據經濟合作與發展組織2013年的統計，腦梗死和其他腦血管疾病占所有死亡病例的7%，其中85%為缺血性腦梗死［48］。盡管動脈取栓治療8 h 內急性大動脈閉塞性腦梗死存在出血轉化、腦充血水腫、血管再閉塞等并發癥，但仍不失為一種有效的急性大動脈閉塞性腦梗死治療手段，早期根據病因分類判斷側支循環情況，評價腦組織抗缺氧能力，并根據病因制定個性化治療方案，可提高動脈取栓治療8 h內急性大動脈閉塞性腦梗死的安全性，改善患者的臨床預后。