原發性胃淋巴上皮瘤樣癌的臨床診治進展

張 銳 夏利剛

1.暨南大學第二臨床醫學院，廣東深圳 518020；2.深圳市人民醫院胃腸外科，廣東深圳 518020

1 流行病學特征

原發性胃淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepitheliomalikecarcinoma，LELC）的流行病學統計在不同的研究報道中有所差異，占胃癌的1%～7%[1]。在世界范圍內，東亞地區報道的病例數最多[1]，而我國北方胃LELC的發病率可能高于南方[2]。與普通型胃癌一樣，胃LELC好發于老年人，平均發病年齡為58.2歲[1]，男性發病率高于女性，美國國立衛生腫瘤所統計EB病毒（EBV）陽性胃癌中男性占71%[3]。近年來，部分研究顯示胃淋巴上皮瘤樣癌中的男性患者較普通型胃癌占比略高[1]，但差異無統計學意義。除了惡性腫瘤常見的致病因素外，自1990年Burke等[4]首次在胃LELC中檢測到EBV，EBV感染與胃LELC發病的密切關系已得到了國內外多項研究的證實，胃LELC的EBV陽性率顯著高于其他類型的胃惡性腫瘤[5]，約占80%以上[6]，其屬于EB病毒相關性胃癌（Epstein-Barr virus-related gastric cancer，EBVaGC）中的一種。但EBV的具體致病機制尚未明確。同時既往有報道提示少部分胃LELC還與微衛星不穩定（MSI）有關[7]。

2 胃LELC的臨床診斷

2.1 癥狀與體征

既往相關文獻描述，胃LELC的臨床癥狀和體征與常見的胃腺癌相比無特異性表現，仍主要以間斷上腹痛、上腹部不適、體重減輕、黑便、嘔血等表現而就診發現[8-9]。同時，與EBV有關的其他疾病也在部分胃LELC患者中被發現。

2.2 相關輔助檢查

血清生化：無文獻指出胃LELC與其他類型胃癌在腫瘤標志物、胃蛋白酶原等相關指標中有統計學差異。值得注意的是有研究指出胃LELC的幽門螺桿菌（Hp）感染率可能較常見的胃腺癌低[5]。這可能提示胃LELC中血清Hp抗體的陽性率更低，但有無鑒別診斷的意義尚需更多的研究。

電子計算機斷層掃描（CT）：CT檢查是診斷胃部腫瘤的常規檢查方法。胃LELC在增強CT中的表現與胃癌相似，主要表現為局灶性黏膜增厚，正常的胃壁連續性中斷，以及縱橫比較大的腫物形成[10-12]。因此，僅靠CT很難將胃LELC與常見的胃腺癌、間質瘤、淋巴瘤等進行鑒別。但CT檢查可評估腫瘤的大小、位置、浸潤的范圍和深度以及初步評估腫瘤的良惡性質，為臨床醫師擬定下一步診療方案提供重要依據。

胃鏡：胃鏡是診斷上消化道疾病的重要手段，但目前尚無文獻專門報道胃LELC和普通胃腺癌在胃鏡檢查中有鑒別價值的異同點。一項包含757名胃LELC患者和14 926名非胃LELC患者的meta分析研究提示，相較于胃腺癌，胃LELC更常見于胃近端的1/3內[1]，胃竇部偶發。綜合既往部分相關病例報告中對胃鏡檢查的描述，胃LELC與普通型胃腺癌在胃鏡檢查中的大體外觀相似，常表現為黏膜隆起性病變、表面凹凸不平的潰瘍伴出血征象。超聲內鏡可見病灶處胃壁增厚，層狀結構破壞[9，12-17]。目前僅靠胃鏡檢查即直接診斷胃LELC的病例尚無報道。胃鏡檢查的主要價值在于可予多點取活檢行病理學檢查以進一步明確診斷，以及通過超聲內鏡評估腫瘤的浸潤深度。

病理及免疫組織化學檢查：由于在臨床和影像學表現尚缺乏特異性，組織病理學檢查仍是診斷胃LELC的金標準。鏡下胃LELC的組織病理學主要表現為呈卵圓形或多角形的腫瘤細胞排列成發育不良的腺腔、條索或單個散在、巢狀分布，核空泡狀，核仁明顯，核分裂象多少不一，間質有大量淋巴細胞浸潤，部分可見淋巴濾泡形成，腫瘤間質中有大量淋巴細胞浸潤是胃LELC最突出的組織學特征[18]。胃LELC免疫組化結果中多數上皮性標志物陽性，如CK、CKL、EMA，間質淋巴細胞以CD3、CD8陽性的T淋巴細胞為主，少數為B淋巴細胞[19]。近年來研究顯示EBV陽性的胃LELC其細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）陽性表達率高于常見的胃腺癌[5]，這不僅有利于診斷，也為后續的免疫治療和靶向治療提供依據。

EBV的檢查：EBV與胃淋巴上皮瘤樣癌的關系密切，約80%以上的胃LELC為EBV陽性[6]。同時，一項包含1328例我國胃癌患者的研究提示，約有4.1%[20]的胃癌患者其EBV陽性。因此對病理標本行EBV的檢測對該疾病的診斷具有重要意義[21]。檢查方法主要包括原位雜交檢測EBER、免疫組化檢測EBV相關蛋白、PCR檢測EBV DNA等。目前以原位雜交方法應用最廣泛。

2.3 鑒別診斷

胃LELC較為罕見，且與常見的胃腺癌在臨床表現中無明顯差異。確診該病以及與其他疾病相鑒別仍有賴于病理學檢查。主要與以下疾病相鑒別：①神經內分泌腫瘤：可見癌細胞圍繞小血管排列成假菊形團樣結構，免疫組化標志物CgA、Syn、CD56陽性。②伴有炎癥反應的胃腺癌：腫瘤細胞多呈管狀、乳頭狀、篩狀或實性結構，間質纖維化及組織增生反應明顯，以中性粒細胞浸潤為主。③胃淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤（HL）等，均可有分化程度不等的淋巴細胞浸潤，其免疫組化具有不同特點可予鑒別。④惡性黑色素瘤：常為轉移性，免疫組化特異性標志物陽性，如S-100蛋白、HMB 45、酪氨酸酶和MITF。

3 治療

由于胃LELC發病率低，既往報道的病例中，無專門針對該亞型的特殊治療方案報道，而主要參考常規的胃癌治療方案，包括外科手術、內鏡下治療、放化療、免疫及靶向治療。

3.1 外科手術

目前胃癌診療指南中的TNM分期系統仍用于胃LELC分期，在既往對該病的報道中[9，13-17]，它的手術方式主要包括胃癌根治術和胃部分切除術，其中無特別指出它與其他胃癌手術方式的不同點。對于Ⅰ或Ⅱ期的早期腫瘤患者，外科手術切除是其主要治療手段[22]，且治療效果較為確切。與其他胃癌一樣，須保證足夠的切緣以保證R0切除，切除范圍依據腫瘤部位和患者一般情況決定，包括近端胃癌根治術、遠端胃癌根治術及全胃切除的根治術。中國臨床腫瘤學會（CSCO）在原發性胃癌的診療指南中提出，對于cT2-4和cT1N+潛在可切除的胃癌，D2淋巴結清掃比D1淋巴結清掃有更低的局部復發風險和胃癌相關病死率，因此推薦對分期合適的患者常規行淋巴結清掃。同時，也有研究指出早期胃LELC的淋巴結轉移較常見的胃腺癌少見[23-24]，但目前暫無研究者指出早期胃LELC的根治性手術是否可不清掃淋巴結，以及在胃LELC的根治性術中根據胃切除的類型行D2淋巴結的清掃是否有益。對于無法手術的進展期胃癌患者，經新輔助化療后，需及時評估病灶退縮情況，爭取手術完整切除，以達到最佳治療效果，必要時行姑息性切除仍可改善患者術后生存時間及生活質量[25]。

3.2 內鏡下治療

由于內鏡下治療具有創傷小、恢復快等優點，它已經成為了合并淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）可能性較低的早期胃癌的一種局部治療方式[26]。國內外已有多個采用內鏡治療早期胃LELC的病例報告。2017年韓國Shin等[27]的一項回顧性研究認為，早期胃LELC具有獨特的臨床病理特征，LNM率非常低。這使得內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）成為了一種可被考慮的治療方式，特別是對那些有嚴重并發癥、難以耐受手術的患者。2019年日本研究者Kobayashi等[28]收集的11例EBV陽性的胃黏膜下癌病例在整個隨訪期間，沒有報告局部復發或遠處轉移。因此，他們認為對于病灶局限于黏膜及黏膜下層、浸潤深度＜1 mm、病灶＜2 cm、分化良好的早期胃LELC，ESD是一種安全有效的治療手段。

3.3 放化療

新輔助化療對胃癌的積極治療作用已得到了英國MAGIC試驗和法國FNLCC ACCORD 07 FFCD 9703試驗等大型臨床隨機對照試驗的初步驗證并獲得了大部分學者的支持，新輔助化療可有效縮小病灶以爭取手術的完整切除，從而獲得更佳的預后。但目前尚無專門針對胃LELC亞型且形成統一共識的新輔助或輔助放化療方案，也無文獻專門報道胃LELC的放化療效果與常規胃癌的異同。據國外的一項研究[29]指出，無論采用哪種化療方案，經手術根治性切除且接受標準輔助化療的胃癌患者，沒有發現EBV陽性與EBV陰性患者的無病生存期（Disease Free Survival，DFS）具有顯著不同，這可能提示了目前針對常規胃癌的化療方式用于胃LELC亞型的治療并沒有明顯缺陷。既往病例報告中，有患者[17]術后采用替吉奧、奧沙利鉑的化療方案，其隨訪4個月患者恢復良好，還有患者[13]使用5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣的化療方案，其隨訪1年無復發和轉移。對于晚期胃癌，Pikula等[25]的一項研究指出5-FU/亞葉酸鈣聯合常規放療的3年生存率（50%）較單純行手術治療（41%）有所改善，因此對于晚期胃LELC患者，術后行輔助放化療有可能獲益。但也有研究指出，進展期胃LELC術后行輔助放化療未明顯改善其臨床預后[22]。

3.4 免疫及靶向治療

近年來，越來越多的研究證實胃LELC的PD-L1陽性表達率較非胃LELC更高[1]。因此免疫治療可能更適用于治療此亞型胃癌[30-34]。PD-L1/PD1是一對免疫共刺激因子，PD-L1/PD1信號通路的激活促使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的監視和殺傷，導致腫瘤的發生與發展。一項研究顯示在實驗室條件中，高表達PD-L1的EBVaGC細胞系可抑制周圍T細胞的增殖[31]。這為免疫檢查點抑制劑如pembrolizumab、nivolumab運用于該疾病的治療提供了可能性，具有廣闊的應用前景[32]。有關的臨床研究正在進行，日本Kubota等[33]開展的一項針對PD-L1陽性EBVaGC的免疫治療研究提示：經抗PD1治療，33%的進展期EBVa GC亞型患者的無進展生存時間（PFS）得到改善，但仍需進一步研究驗證。除此之外，部分研究提示EBV陽性的胃淋巴上皮瘤樣癌患者PI3K/AKT通路的突變率較高（25.9%）[5]，因此針對該通路的靶向藥物可能對該類患者也有應用價值。

4 預后

目前大部分研究認為原發性胃LELC的預后比常見的胃腺癌好。這可能與胃LELC常伴有大量淋巴細胞浸潤和反應性淋巴濾泡形成有關，其獨特的免疫微環境有利于刺激機體的免疫應答，從而在一定程度上限制腫瘤的發展[18]。一項包含1248例各類型胃癌的預后對比研究顯示，EBV相關的淋巴上皮瘤樣癌的預后最好[21]。同時另一項meta分析也提示與非胃LELC相比，胃LELC中pT1/T2的占比更高，表現為更少的LNM和神經血管的侵犯，胃LELC患者比非胃LELC患者預后較好[1]。而且即使合并LNM，與進展期非胃LELC的患者相比，進展期胃LELC的LNM數量明顯更少，生存率更高[5]。

總之，LELC與常見的胃腺癌相比，在流行病學特征、臨床診治方法、病理學表現、預后等方面均有不同的特點，上述特點有助于提高臨床醫生在工作中對該少見病的認識。由于胃淋巴上皮瘤樣癌的發病率低，缺少大數據的深入研究，目前尚未形成統一的認識，有關研究正在逐步推進。