新型口服降鉀藥物環硅酸鋯鈉治療慢性腎臟病高鉀血癥臨床進展

丁苗佳 沈水娟 吳佳盈

1.紹興文理學院醫學院，浙江紹興 312000；2.紹興文理學院附屬第一醫院浙江省紹興市人民醫院腎內科，浙江紹興 312000

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患病率在全球范圍內逐年上升，為10.4%～13.4%[1]。一項流行病學顯示，中國門診CKD患者高鉀血癥的患病率高達22.89%[2]。高血鉀加速CKD患者疾病進展，導致緊急住院等諸多不良后果，增加死亡風險。因此，加強對CKD合并高鉀血癥患者的管理非常重要[3]。環硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC）是一種新型降鉀藥物。本文主要總結CKD合并高鉀血癥發病機制、回顧SZC在治療高鉀血癥患者中的療效和安全性。

1 CKD高鉀血癥危險因素及危害

根據目前中國最新指南，高鉀血癥是指血清鉀離子（K+）濃度＞5.0 mmol/L[1]。目前，已認為CKD（22.8%）、心 力 衰 竭（heart failure，HF，13.4%）、糖尿病（diabetes mellitus，DM，10.8%）以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（renin-angiotensinaldosterone system inhibitor，RAASi，14.2%）的使用是高鉀血癥的獨立危險因素[4-5]。其他還包括老年、男性、藥物（如非甾體抗炎藥、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素拮抗劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑等）[6-7]。

當血清K+升高時，會增加心肌梗死、神經肌肉無力以及胃腸道癥狀等發生率[8]。在一項對CKD患者血鉀水平與預后關系的研究中發現，血清K+＜3.5 mmol/L和≥6.0 mmol/L患者的并發癥發病 率 比 分 別 為3.05（95%CI：2.53，3.68）和3.31（95%CI：2.52，4.34）[9]。日本一項研究報道，CKD 3a期血清K+≥6.0 mmol/L的患者，3年死亡率為22.64%[10]。在急診患者中，高鉀血癥也是死亡率的獨立預測因子[11]。CKD患者高鉀血癥易反復持續發生，給患者帶來沉重的心理和經濟負擔。因此，臨床醫生需要意識到高鉀血癥的危害性并建立規范化管理理念。

2 治療現狀

目前控制高鉀血癥的方法主要包括：①限制飲食中鉀攝入；②使用利尿劑促鉀排泄；③靜脈注射胰島素和葡萄糖促K+從細胞外進入細胞內；④靜脈注射10%氯化鈣或葡萄糖酸鈣穩定心肌細胞膜電位；⑤使用口服鉀吸附劑，如聚苯乙烯磺酸鈉（sodium polystyrene sulfonate，SPS）和聚苯乙烯磺酸鈣（calcium polystyrene sulfonate，CPS）；⑥調整RAASi等易引起血鉀升高藥物的劑量或者停用；⑦血液透析。

但這些治療方案存在局限性：低鉀飲食依從性欠佳。靜脈注射胰島素和葡萄糖可迅速降低血鉀，但體內鉀總含量不變，且療效持續時間短，易并發低血糖[12]。排鉀利尿劑對離子沒有選擇性，長期使用可能導致腎功能受損[13]。SPS通過腸道排鉀，但對K+選擇性低，會導致便秘，發生嚴重胃腸道不良事件，如出血、缺血性結腸炎、結腸壞死和穿孔等[14-15]。RAASi可延緩腎臟疾病進展，臨床獲益明顯，但血鉀升高時若停用，可增加患者死亡和不良心血管事件發生風險。血液透析可短期內清除K+，但長期效果不佳[13]。因此，對于高鉀血癥的治療，迫切希望其具有更高的有效性、安全性和耐受性。

3 新型口服降鉀藥物環硅酸鋯鈉

SZC是一種選擇性陽離子交換無機晶體化合物，由鋯、硅和氧原子共價結合，形成離子結合孔，平均結合部位直徑約為3?，與未水合K+的大小相匹配。其對鉀的選擇性幾乎為100%，是鈣或鎂的25倍以上，大約是SPS總的鉀結合能力的10倍[16]。SZC通過結合腸腔中的鉀而增加糞鉀排泄，結合程度取決于SZC的數量、離子環境、pH值以及接觸時間。Stavros等[16]體外模擬人體胃腸道環境：在pH值為1.2時，SZC開始攝取K+，隨著pH升高，則迅速而持續地吸收K+。人體胃腔pH值在1～3，pH值較低，游離K+較少，此時，可小幅度捕獲K+。進入小腸后，隨著管腔pH升高，同時較高的SZC、K+濃度下，K+交換會迅速增加。在結直腸中，K+濃度達到最高，此時，大幅吸收K+。

SZC呈球形，平均直徑為20～30μm，因體積較大而無法被人體吸收。在接受SZC治療大鼠的糞便中發現，鋯的回收率為99%，表明SZC口服后被機體吸收少，故不影響肝腎功能，通過胃腸道也不被降解，因此，消化道耐受性良好。SZC不溶于水，與水接觸時不膨脹，而SPS會膨脹到其原始體積的80%～100%[16]，因此，SZC發生便秘的不良反應少。SZC與銨結合后，會使血清碳酸氫鹽和尿液pH輕度升高，BUN降低[17]。也正因如此，SZC可以一過性地提高胃內pH值，若在SZC給藥時間前后，口服其他具有pH依賴的溶解性的藥物，則會影響其吸收，并可能失去療效。故在一般情況下，其他口服合用藥物應在SZC前后2 h外給藥。

3.1 臨床研究

Packham等[18]進行了一項多中心Ⅲ期臨床試驗，分為初始和維持兩個階段。初始階段：753例高鉀血癥患者（血清K+為5.0～6.5 mmol/L）被隨機分為ZS-9組（1.25、2.5、5和10 g）和安慰劑組，治療48 h，口服藥物3次/d。結果顯示，血鉀水平呈SZC劑量依賴性下降，2.5 g、5 g和10 g ZS-9組48 h平均血鉀由基線水平的5.3 mmol/L分別降至4.9 mmol/L、4.8 mmol/L和4.6 mmol/L（均P＜0.001）。10 g ZS-9組中，24 h、48 h達到正常血鉀水平的患者分別為89%和98%。5 g和10 g組患者在3～15 d內血鉀水平分別維持在4.7 mmol/L和4.5 mmol/L，而安慰劑組的血鉀水平＞5.0 mmol/L。白嬋等[19]也研究得出SZC可在短時間內有效降低CKD高鉀血癥患者的血鉀水平的結論，但需維持治療。

一項長期、開放性單臂試驗比較SZC在751例不同CKD分期高鉀血癥患者中的療效和安全性[根據eGFR＜30或≥30 ml/（min·1.73 m2）進行分層，血清K+≥5.1 mmol/L][20]。結果顯示，72 h內，eGFR＜30和≥30 ml/（min·1.73 m2）的患者達到正常血鉀的比例分別為100%和95%，而12月后，兩個亞組維持正常血鉀分別為82%和90%。得出結論：對于不同分期CKD高鉀血癥患者，SZC均有長期、穩定降鉀作用。

DIALIZE研究是將196例血液透析前高鉀血癥患者隨機分為SZC組和安慰劑組[21]，兩組分別在非透析日每天服用一次5 g SZC或安慰劑，并在4周內逐漸加量至15 g。結果顯示，4周內，SZC組41.2%患者維持正常血鉀，而安慰劑組中，僅有1%；治療期間，SZC組中有2.1%因血鉀危急值需要搶救，而安慰劑組為5.1%。SZC組和安慰劑組分別有7%和8%的患者發生嚴重不良事件。故SZC在血液透析患者中，也是一種有效且耐受性良好的治療方法。

SZC除了降低血鉀，也會升高血清碳酸氫鹽。當血清碳酸氫鹽≥22 mmol/L時，有利于保護腎功能。在三項Ⅲ期臨床研究中，患者口服10 g SZC，3次/d，48 h，維持期口服10 g SZC，1次/d，療程≤29 d。ZS-003研究顯示48 h后，血清碳酸氫根濃度從基線的0.3 mmol/L升高至1.5 mmol/L，并呈劑量依賴性升高，且與CKD分期無關[18]。在HARMONIZE研究中，血清碳酸氫根＜22 mmol/L的患者比例從基線的39.4%降至29 d的4.9%（P=0.005）[22]；HARMONIZE-Global研究從87.9%降至70.1%（P=0.006）[23]。研究者分析，SZC可能通過與胃腸道銨結合，從而提高血清碳酸氫鹽濃度。

3.2 治療劑量和給藥方式

SZC呈粉末狀，放入45 ml水中攪拌充分后服用，可與食物同服。推薦起始劑量是10 g，3次/d，24～48 h；維持劑量為5 g，1次/d（最多10 g，1次/d；最少5 g，1次/2 d）。對于血液透析患者，SZC只能在非透析日服用，起始量為5 g，1次/d，并根據透析前的血鉀值滴定劑量。服用SZC后，可短暫提高胃內pH值，當合用藥物具有pH依賴的溶解性時，可能會影響這些藥物的吸收。因此，不建議這類藥物在SZC用藥前后2 h內服用[24]。

3.3 安全性與不良反應

在一項Ⅲ期試驗中，SZC治療組和安慰劑組的胃腸道不良事件（惡心、嘔吐、便秘或腹瀉）的發生率無顯著性差異[18]。在參加ZS-005試驗的患者中，5.8%出現了低鉀血癥[25]。但是，仍不建議SZC用于嚴重便秘、腸梗阻或術后腸動力異常的患者，因為未在此類患者中開展相關研究。在維持期，SZC組可見輕到中度水腫，并與劑量相關，但水腫可自限或通過利尿治療消退[21]。因此，建議在CKD、HF等有容量負荷患者中監測有無水腫現象，必要時需調整利尿劑劑量和鹽攝入量。在某些病例中，也有報道一種非臨床相關的QT間期延長，但沒有增加心律失常的發生率，這可能是由于血清K+水平迅速下降導致的[18]。

4 小結

高鉀血癥最易發生于CKD患者，影響患者的生存及預后。SPS和CPS是目前臨床上使用的口服鉀吸附劑，但其療效和安全性欠佳。SZC是一種新型鉀離子結合劑，目前多項臨床研究均證實，SZC可在48 h內有效降低高鉀血癥患者血清K+水平，具有長期穩定降鉀作用。且不良反應事件較少，主要為高劑量時，會發生水腫，因此在HF患者中應謹慎使用，并監測有無水腫現象。由于SZC上市時間短，其在不同患者中的療效和安全性仍需更多臨床研究來評估。