肝癌物理消融的治療進(jìn)展

張立寬 張 強(qiáng) 郝延璋

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射腫瘤科，山東濱州 256603

原發(fā)性肝癌高發(fā)于非洲南部和亞洲，發(fā)病率已超過(guò)50/10萬(wàn)人。我國(guó)是肝癌的高發(fā)區(qū)，2010年國(guó)家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，肝癌居我國(guó)惡性腫瘤死亡原因的第二位，僅次于肺癌。時(shí)至今日，消融治療已和手術(shù)治療成為早期肝癌的治療推薦，并且成為中晚期肝癌姑息治療的關(guān)鍵措施?，F(xiàn)對(duì)肝癌消融治療相關(guān)情況綜述如下。

1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

1.1 RFA的原理

通常利用頻率為460～480 kHz的高頻電流，在兩個(gè)電極之間形成電流回路，電極針釋放的電流可以導(dǎo)致電極附近組織內(nèi)的離子發(fā)生震蕩，引起摩擦生熱，將電能轉(zhuǎn)化為熱能，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死[1]。RFA消融范圍主要取決于局部消融產(chǎn)生的熱量傳導(dǎo)與循環(huán)血液及細(xì)胞外液間的熱對(duì)流[2]。

1.2 RFA的臨床應(yīng)用

有報(bào)道稱RFA的療效在肝癌中有著與外科手術(shù)類似的生存率[3-4]。RFA在局部腫瘤的控制上效果確切，Kim等[5]指出在早期肝癌的治療上，外科治療的手段弱于RFA。和外科治療手段相比，RFA治療后很少出現(xiàn)并發(fā)癥。雖然RFA有著很多優(yōu)點(diǎn)，但是和手術(shù)治療相比也有很多缺陷，最大的不足是腫瘤無(wú)法完全消融，和手術(shù)相比有著很高的局部進(jìn)展率，5年內(nèi)腫瘤發(fā)生進(jìn)展的幾率分別低于5%和20%～30%[3-4]。影響腫瘤進(jìn)展的主要原因?yàn)槟[瘤大小和消融邊緣，當(dāng)邊緣超過(guò)5～10 mm，進(jìn)展率會(huì)顯著下降，所以這就要求在治療肝癌時(shí)需要在一定時(shí)間范圍獲得有效消融范圍。左文濤等[6]收集了58例小肝癌患者，分析經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)治療小肝癌比較，經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療效果更佳，對(duì)肝功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，具有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。Rossi等[7]采用RFA治療了706例病灶直徑≤3.5 cm的原發(fā)性肝癌患者，術(shù)后3、5年生存率分別為67.0%、40.1%。Shiina等[8]回顧分析了消融后的1170例肝癌患者，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后 1、3、5、7、10 年生存率分別為 96.6%、80.5%、60.2%、45.1%、27.3%，并相信RFA可以成為治療早期肝癌的一線選擇。

1.3 RFA的并發(fā)癥

1.3.1 消融后綜合征 Wah等[9]稱消融后患者出現(xiàn)發(fā)熱、全身不適、惡心、嘔吐等一系列癥狀為消融后綜合征。其主要原因可能是RFA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡后炎癥介質(zhì)的釋放。Wah等[9]觀察在肝臟RFA后大概有1/3患者出現(xiàn)了消融后綜合征。

1.3.2 感染 常見(jiàn)的并發(fā)癥有感染，包括肝、腎、腹腔和血液系統(tǒng)等感染。由于機(jī)體免疫和膽道的影響，肝臟對(duì)細(xì)菌的易感性較平常高，可導(dǎo)致繼發(fā)性肝膿腫的形成，臨床表現(xiàn)有寒戰(zhàn)、高熱以及肝門區(qū)疼痛等，據(jù)Rhim等[10]報(bào)道，發(fā)生膿腫的概率為0.66%。導(dǎo)致膿腫發(fā)生的因素包括患者全身狀況、膽腸吻合口情況以及肝硬化程度等。

1.3.3 出血 導(dǎo)致消融后出血的因素包括腫瘤的類型、位置、操作者的臨床技術(shù)以及患者的凝血機(jī)制。因?yàn)榇蠖鄶?shù)肝癌患者有肝硬化背景，所以凝血機(jī)制的影響非常重要。Livraghi等[11]報(bào)告了肝硬化患者手術(shù)時(shí)發(fā)生內(nèi)出血的幾率較高。

1.3.4 其他 包括膽道并發(fā)癥、空腔臟器損傷、胸腔積液、氣胸、針道轉(zhuǎn)移等。

2 激光消融（laser ablation，LA）

2.1 激光消融的原理

LA是一種以激光為能源的微創(chuàng)治療方法，以波長(zhǎng)為1064 nm的ND：YAG激光或一種連續(xù)波長(zhǎng)（820 nm）的激光為能量源，利用特定設(shè)備將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使局部組織升溫，從而使蛋白質(zhì)發(fā)生變性、腫瘤壞死等一系列改變。消融時(shí)能夠形成大小為400 μm球形凝固性壞死，并且纖維尖端周圍組織會(huì)發(fā)生碳化和氣化，較好的減少熱沉降[12]。由于LA加熱時(shí)間短、消融范圍穩(wěn)定，比其他消融療法更適用于高危部位（如臨近重要血管、膽囊和膽管、肺、心臟、胃腸道等）的肝癌[13]。

2.2 激光消融的臨床應(yīng)用

激光作為熱消融的一種，已有許多研究表明其在肝癌的治療中取得了很好的療效。張丹等[14]對(duì)激光消融治療的56例和射頻消融治療的57例小肝癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于大小不一和非高危位置的小肝癌來(lái)說(shuō)，二者療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但就高危位置小肝癌來(lái)說(shuō)，二者療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于小肝癌來(lái)說(shuō)，二者均是治療的有效手段，但是從高危位置、術(shù)后不良反應(yīng)等方面來(lái)看，激光消融優(yōu)勢(shì)更加明顯。Pacella等[15]分析432例應(yīng)用LA治療的分期偏早的肝癌患者，其中78%達(dá)到了完全消融，3年和5年的生存率分別為61%、34%。陳穎等[16]回顧性分析了54例微小肝癌患者，其中LA組和RFA組各27例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LA組和RFA組治療后的總有效率分別為81.48%、77.88%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1年腫瘤局部控制率分別為77.78%、51.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對(duì)于RFA，LA可以增加微小肝癌的局部控制率，延長(zhǎng)患者PFS，具有一定的臨床價(jià)值。

2.3 激光消融的并發(fā)癥

LA并發(fā)癥有輕微和嚴(yán)重之分，嚴(yán)重情況主要是出血，而輕微的包含輕度肝功能損傷、術(shù)后低熱等情況。潘東英等[17]對(duì)27例患者的31個(gè)病灶進(jìn)行激光消融，患者術(shù)后并發(fā)癥表現(xiàn)輕微，主要為腹痛、惡心、嘔吐以及腹瀉，并未出現(xiàn)嚴(yán)重臟器損傷、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡。曲君君[18]分析了90例小肝癌患者，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，分別進(jìn)行外科手術(shù)治療和激光消融，觀察組在術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為11.11%，對(duì)照組為40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）。

3 微波消融（microwave ablation，MWA）

3.1 微波消融的原理

MWA是利用組織中極性分子在微波電場(chǎng)作用下震蕩及電極中的電流方向的快速變化導(dǎo)致周圍的水偶極發(fā)生震蕩，引起發(fā)熱使細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死[19]。與射頻消融相比，微波消融的范圍不受生物體導(dǎo)電性質(zhì)的影響，因此在理論上能夠更加容易達(dá)到較高的組織溫度[20]。

3.2 微波消融的臨床應(yīng)用

一般認(rèn)為微波消融對(duì)于直徑≤5 cm的病灶消融有著較好的效果，而對(duì)于直徑＞5 cm的病灶來(lái)說(shuō)，MWA僅作為姑息治療的一種備選。據(jù)相關(guān)報(bào)道，MWA適用于直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑≤3 cm、數(shù)量≤3個(gè)的中小腫瘤治療；而對(duì)于直徑＞7 cm的較大肝癌來(lái)說(shuō)，若要達(dá)到腫瘤完全消融可以應(yīng)用單針多點(diǎn)或者多針組合疊加技術(shù)[21]。關(guān)秀文[22]回顧性分析了64例原發(fā)性肝癌患者，行手術(shù)切除32例為手術(shù)組，行CT引導(dǎo)微波消融32例為消融組，通過(guò)對(duì)比結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：消融組的各項(xiàng)手術(shù)指標(biāo)有優(yōu)勢(shì)，數(shù)據(jù)和手術(shù)組數(shù)據(jù)差異大（t=25.7127，58.7984，18.7397，P＜0.05）。手術(shù)后，消融組僅有1例（3.13%）出現(xiàn)并發(fā)癥，和手術(shù)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.1429，P＜ 0.05）。由此可見(jiàn)，CT引導(dǎo)下微波消融手術(shù)指標(biāo)好，能預(yù)防原發(fā)性肝癌者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，且肝功能得到良好的恢復(fù)。

3.3 微波消融的并發(fā)癥

MWA的并發(fā)癥主要為局部臟器的熱損傷，MWA治療會(huì)快速使局部組織溫度升高，因此對(duì)于靠近一些特殊部位的病灶如膽囊、胃腸道等進(jìn)行消融治療時(shí)需要小心對(duì)待。Liang等[23]利用經(jīng)皮MWA治療了1136例肝癌患者，術(shù)后僅有2例患者出現(xiàn)結(jié)腸穿孔。Li等[24]對(duì)89名癌患者緊靠膈肌進(jìn)行經(jīng)皮微波消融96個(gè)病灶進(jìn)行分析，通過(guò)對(duì)溫度的控制、呼吸的配合以及人工胸水等幫助下，術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，90%的患者完全消融。其次不可忽視的還有膽心反射的發(fā)生，在消融時(shí)能夠產(chǎn)生影響心臟搏動(dòng)的高溫，會(huì)導(dǎo)致患者心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊，嚴(yán)重情況下心臟驟停發(fā)生死亡。

4 高強(qiáng)度聚集超聲（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）

4.1 HIFU的原理

作為非侵入性的體外治療腫瘤的代表，HIFU近年來(lái)在肝癌的治療中被廣泛應(yīng)用。因?yàn)槌暡ǖ拇┩?、方向、聚焦等?yōu)點(diǎn)，將超聲波聚焦于局部的腫瘤病灶，利用超聲的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)以及機(jī)械效應(yīng)能夠使組織在幾秒鐘迅速升高溫度達(dá)到60～100℃，從而使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，進(jìn)而出現(xiàn)不可逆的凝固性壞死。

4.2 HIFU的臨床應(yīng)用

作為一種無(wú)創(chuàng)的腫瘤消融技術(shù)，高強(qiáng)度聚焦超聲在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)被廣泛用于臨床，臨床效果較為顯著。Xu等[25]研究了2001年5月至2005年5月145例接受HIFU治療的肝癌患者，145例患者中84.8%的患者癥狀改善或疼痛減輕，71.7%的患者血清AFP下降率為71.7%。靶區(qū)腫瘤大小有不同程度縮小。Ⅰb期肝癌患者2年存活率為80%，Ⅱa期為51.4%，Ⅲa期為46.5%。

4.3 HIFU的并發(fā)癥

治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥有體溫升高、心律失常和不同程度的皮膚燒傷[25]。另外肝臟毗鄰各種重要器官，如膽囊、胃腸道等也都會(huì)出現(xiàn)不同程度的熱損傷。

5 冷凍消融

5.1 冷凍消融的原理

氬-氦冷凍消融主要通過(guò)焦耳-湯普森效應(yīng)，通過(guò)氬氣使冷凍探針以及附近組織溫度迅速降低，從而使癌腫塊的溫度迅速降至零下160℃，之后再通過(guò)氦氣使組織溫度快速上升至40℃，導(dǎo)致細(xì)胞脫水和破裂，或者使腫瘤微血管發(fā)生破壞，進(jìn)一步促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血而壞死。據(jù)相關(guān)研究，冷凍消融能夠使腫瘤組織發(fā)生破潰，釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，作為抗原可以促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫效應(yīng)[26]。冷凍消融主要通過(guò)胞外的溶液效應(yīng)、胞內(nèi)結(jié)冰、形成微血管血栓以及細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮作用[27]。

5.2 冷凍消融的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，隨著影像技術(shù)和冷凍裝置飛速發(fā)展，在多種惡性腫瘤中冷凍消融的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越廣泛。Rong等[28]回顧分析了進(jìn)行冷凍消融的866例原發(fā)性肝癌患者，其中完全消融率可以達(dá)到96.1%，術(shù)后 1、3、5年生存率分別為 98.6%、80.6%和60.3%，但術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為10.7%、22.1%和24.2%。Yang等[29]冷凍消融了300例原發(fā)性肝癌，其中不完全消融有165例，完全消融有135例，術(shù)后1、2、3年生存率分別為80%、45%和32%。根據(jù)一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究360例原發(fā)性肝癌[30]發(fā)現(xiàn)，把冷凍消融和射頻消融兩種方法相比較，二者的治療效果相似，患者的1、3、5年總生存率分別為97%、67%、40%及 97%、66%、38%；1、3、5年無(wú)瘤生存率分別為89%、54%、35%及84%、50%、34%。

5.3 冷凍消融的并發(fā)癥

冷凍消融的并發(fā)癥包括引起血小板減少的冷凍綜合征、多器官功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血等。

6 不可逆電穿孔

不可逆電穿孔屬于非熱消融治療技術(shù)，通過(guò)脈沖電場(chǎng)使細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層發(fā)生不可逆損傷來(lái)達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，并且不受局部血流灌注影響，不存在熱沉效應(yīng)[31]。不可逆性電穿孔一般通過(guò)細(xì)胞凋亡破壞腫瘤，但也有相關(guān)報(bào)道指出不可逆性電穿孔造成腫瘤細(xì)胞死亡方式不僅僅為細(xì)胞凋亡，具體過(guò)程目前尚未完全清楚。

7 總結(jié)

近年來(lái)，在國(guó)際上肝癌消融治療的研究話題較為火熱，和傳統(tǒng)治療相比，消融療效確切、可重復(fù)性強(qiáng)、微創(chuàng)、可最大限度地保留靶器官功能、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、操作便捷。但是消融治療也有著一定的局限性和缺點(diǎn)，對(duì)于瘤體較大的患者，消融治療的療效明顯弱于外科治療。臨床上多采取多種方法聯(lián)合，讓局部腫瘤組織達(dá)到完全壞死，以得到最好療效，盡量使并發(fā)癥降到最低，提高生存質(zhì)量。在消融作用的具體分子表達(dá)通路上的研究仍然較少，將來(lái)的研究可以著重于此方面，從基礎(chǔ)出發(fā)。

在肝癌治療中，RFA較其他幾種消融方法研究較為透徹，臨床應(yīng)用更加廣泛，近年來(lái)，隨著免疫治療的興起，越來(lái)越多的臨床研究試圖與免疫治療相關(guān)聯(lián)，無(wú)論是RFA、MWA、激光消融還是冷凍消融，機(jī)體激活免疫的途徑大都是通過(guò)誘使腫瘤細(xì)胞凋亡后，釋放腫瘤相關(guān)抗原，以激活機(jī)體的免疫反應(yīng)。在未來(lái)的臨床研究中，可以更多的傾向于消融與免疫相聯(lián)合。