阿特珠單抗、貝伐珠單抗聯合化療治療EGFR-TKIs耐藥后晚期非小細胞肺癌1例并文獻復習

金倩晨 姜佳寧 呂金燕 王若雨 王 剛

大連大學附屬中山醫院腫瘤科，遼寧大連 116000

肺癌在全球范圍內發病率及死亡率位居惡性腫瘤榜首，其中80%～90%是非小細胞肺癌（NSCLC）[1-2]。亞洲肺腺癌人群中約50%可見EGFR基因突變，在一代/二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療后將不可避免出現耐藥，而EGFR T790M點突變是獲得性耐藥最常見的機制[3-6]。參考IMPOWER150，晚期NSCLC患者行四藥聯合治療獲益。現報道1例晚期EGFR-TKIs耐藥后的NSCLC患者四藥聯合的診治經過，并結合國內外文獻進行回顧性分析。

1 病例資料

患者，女51歲，因“發現左肺占位3年2個月及發現肝臟占位2年余，右上腹脹痛5個月”，于2018年11月收入大連大學附屬中山醫院腫瘤內科。患者2015年9月在青島市立醫院行頭顱MRI：左小腦及額葉多發轉移瘤，最大直徑0.5 cm。胸部增強CT：左肺下葉占位，直徑4.5 cm×5.2 cm。PET/CT：左肺下葉腫塊，考慮肺癌，左肺門及縱膈多發結節，考慮轉移瘤，左側肱骨及股骨、多發椎體轉移。左肺占位穿刺活檢：提示肺腺癌。免疫組化結果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63（-）、CK5/6（-）、CK7（+）、Vim（局灶）、CR（-）、MC（-）、WT-1（-）。患者確診為左肺下葉周圍型腺癌Ⅳ期（cT2N2M1），驅動基因未明。2015年9月23日開始行培美曲塞和順鉑化療6周期，末次化療時間2016年1月23日，2015年10月未經基因檢測，自行口服埃克替尼至2016年10月，無進展生存期（PFS）12個月，期間2016年5月曾行全腦放療。2016年10月原發灶進展及肝臟新發轉移，行肝動脈介入栓塞的局部減瘤治療。2016年12月行外周血的NGS基因檢測突變位 點：EGFR p.L858R、EGFR p.T790M及EGFR p.L62R。2017年1月行CT引導下肝轉移瘤射頻消融術，術后病理提示：（肝臟）送檢組織中查見腺癌組織，考慮肺組織來源。2017年2—11月患者美國就醫，服用奧希替尼，最好評效完全緩解（CR），PFS為9個月。2018年3月行PET/CT：左肺下葉見實性結節，形態不規則，大小約（肺窗）36 mm×23 mm（原21 mm×16 mm），病灶內見結節樣放射性濃聚，肝臟多發新發高代謝結節影，大者濃聚直徑約26 mm。疾病再次進展，2018年4月外周血基因動態檢測提示EGFR突變仍存在，行吉西他濱單藥化療2周期。2周期后評效PD，胸部CT提示原發病灶進展；腹部增強CT提示肝轉移進展，行局部肝動脈栓塞治療。2018年7月9日開始行四聯方案，具體用藥：阿特珠單抗（基因泰克/羅氏）1200 mg d1、貝伐珠單抗（羅氏，國藥準字S20100024）400 mg d1、卡鉑（齊魯制藥，國藥準字H10920028）400 mg d1、白蛋白紫杉醇（江蘇恒瑞，國藥準字H20183378）300 mg d1，Q21d，共行8周期。血液基因動態檢測：EGFR突變的豐度較前明顯下降。胸、腹部CT多次評效均穩定（SD）。后續以貝伐珠單抗維持治療，病情穩定，PFS為6個月，2019年3月腸梗阻并發腸穿孔，宣布臨床死亡。

2 討論

絕大部分肺癌患者初診時已出現轉移，喪失手術治療機會[7]。EGFR是NSCLC靶向治療常見的陽性驅動基因[8]。然而，第一/ 第二代TKIs治療6～13個月后，NSCLC患者會出現獲得性耐藥，主要機制為出現T790M突變[9]。AURA研究[10]顯示T790M突變的NSCLC患者使用奧希替尼后PFS、客觀緩解率（ORR）均優于培美曲塞聯合鉑類的傳統化療方案。免疫治療成為該病靶向治療耐藥后的一種新治療方法。阿特珠單抗是一種針對程序性死亡受體-1（PD-L1）的選擇性人源化單克隆抗體，具有減弱T淋巴細胞免疫抑制作用，重建機體對腫瘤細胞的監測和攻擊能力[10-13]。

IMpower150是PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗及化療的Ⅲ期臨床試驗。該研究發現，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組（ABCP組）與貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組（BCP組）的亞組分層（如是否有EGFR突變、肝轉移等）進行比較分析，ABCP組均顯示出更長的中位無進展生存期（mPFS），總生存期（OS）也是獲益的[13-16]。

本病例展現了存在EGFR突變的NSCLC患者使用一代TKIs出現獲得性耐藥。該患者肝轉移灶多次行肝動脈介入栓塞局部減瘤治療獲益，這與EGFR-TKIs獲得性耐藥后的寡轉移灶局部治療有效是一致的。患者在EGFR-TKIs獲得性耐藥后行8周期四聯治療，肺原發灶及肝轉移灶的評效SD，提示反復獲得性耐藥的晚期NSCLC患者使用聯合治療，具有較迅速、明顯的效果，同時肝轉移可能也有一定效果[17-20]。然而，免疫治療還存在一定局限性，PD-L1檢測采用免疫組化（IHC）的方法具有IHC評分主觀性、瘤內異質性等問題，反映了其作為生物標志物的陰性預測價值不足。腫瘤突變負荷（TMB）指腫瘤組織中每兆堿基中被檢測出的基因點突變和插入、缺失突變數。患者2018年4月7號血液基因檢測TMB為6.7個突變/MB，根據的四分位法區分TMB高/低人群，患者TMB位于前50.4%處于中位，這可能與免疫藥物獲益有關。TMB是一個連續變量，較高的TMB往往與改善的結局相關，聯合治療中動態監測TMB并結合縱向臨床療效，協助分析兩者相關性。TMB和PD-L1是NSCLC免疫檢查點的獨立生物標記。免疫治療療效與預測性生物標志物的相關性仍缺乏前瞻性研究[21-23]。該患者治療期間未出現免疫相關不良反應（irAEs）。抗PD-1/PD-L1抗體在T細胞反應后期（免疫效應階段）發揮作用，主要激活外周組織中的T細胞（如腫瘤微環境），引起的irAEs比較局限，發生率較低，特異性較強，毒性相對弱，使用前依舊需要仔細評估潛在風險與獲益[24-25]。

我國阿特珠單抗還尚未投入市場，實際臨床應用受限。阿特珠單抗單價高昂，延長生存期未明確，成本效益較低，因此阿特珠單抗的價格是臨床投入使用的重要影響因素[26]。總之，ABCP聯合治療方案為獲得性耐藥的晚期NSCLC患者提供了一種新選擇[27-28]。