卵圓孔未閉相關性偏頭痛反常栓塞學說的研究進展

魏 靜， 劉慶軍， 劉曙東， 杜小燕， 龔洪敏， 吳 林， 譚 慶， 趙 瑞綜述， 趙立波審校

偏頭痛在世界最常見疾病中排名第19位，人群發病率在10%～12%，是全球第六大致殘疾病[1，2]。偏頭痛是常見的原發性頭痛，以發作性單側搏動性頭痛為主要特征，疼痛程度較劇烈，持續時間較長[3]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)與偏頭痛的相關性在大量研究中得到了證明[4，5]。研究指出，PFO患者常合并偏頭痛癥狀，且偏頭痛患者中PFO的患病率普遍增高[6，7]。PFO引發偏頭痛的發病機制包括反常栓塞(paradoxical embolism，PE)學說、5-羥色胺學說、低氧學說、基因學說等，各學說間并非完全獨立，但目前傾向于PE學說[8，9]。本文就PFO相關性偏頭痛在起病、診斷和治療階段的PE學說做一綜述，提出基于此抗血小板藥物治療的必要性，以期指導臨床工作。

1 PE學說致病機制

卵圓孔是胚胎時期心臟血流的生理通道，大部分人出生后逐漸閉塞，至出生后5～7 m完全閉塞，但仍有20%～25%的人殘留極細小的裂隙，稱PFO[10]。PFO在靜息狀態下一般不發生右向左分流，在劇烈活動(咳嗽、打噴嚏、valsalva 動作等)及疾病狀態(如肺動脈高壓)下右心壓力高于左心時可發生。PE指來源于右心房或靜脈系統的栓子繞過肺循環通過未閉合的卵圓孔直接到達體循環，引起動脈栓塞。PE導致偏頭痛的具體機制如下。

1.1 短暫性缺氧 來自靜脈系統的微栓子由于缺乏肺組織的濾過作用導致局部腦組織灌注不足，引起短暫性缺氧，誘發皮質擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)引發偏頭痛。CSD被認為是一種源于枕葉神經電活動抑制帶，與偏頭痛的先兆產生有關，這與偏頭痛發病機制的神經學說相對應[11～13]。由于PE更易發生于后循環，相關部位低灌注易引起視覺先兆，這與當前研究指出的PFO相關性偏頭痛中先兆偏頭痛更常見相一致[14]。此外，PE導致血液低氧狀態引起亞臨床腦梗死，再通過增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達，繼而總體上抑制纖維蛋白溶解，增加微栓塞風險；另一方面低氧狀態會使血小板激活或使細胞釋放血小板活性物質，使血液呈高凝狀態，進一步促進了微栓子的形成[15，16]。

1.2 5-羥色胺(5-HT)增加 5-HT又名血清素，是一種可造成組織氧化損傷的血管活性物質，是引起偏頭痛發作的重要因素[17]。5-HT增高可作為PFO獨立的致病機制，但在PE學說中也起著重要作用。由于PFO導致微栓子形成，5-HT從聚集的血小板中釋放，造成血液中5-HT濃度增高。高濃度的5-HT使顱內血管收縮引起偏頭痛的先兆癥狀，與偏頭痛發病機制的血管學說相對應，可以解釋在先兆偏頭痛中PFO患病率更高的現象[18]。Wilmshurst Peter將其總結為“靜脈因子學說”，認為靜脈中許多物質(如5-HT、降鈣素基因相關肽、P物質等)在達到一定的閾值后可以引發偏頭痛[19]。這與龐占琪等指出的動脈血5-HT在PFO相關性偏頭痛急性發作期增高、介入封堵術后降低的結論相一致[20]。單純PE所致5-HT增高不能很好的解釋PFO相關性偏頭痛的頭痛期癥狀。持續的5-HT增高與傳統偏頭痛急性發作期5-HT減少、5-HT受體激動劑治療有效相悖，這提示需要其他理論加以說明。Borgdorff P等認為由于血小板聚集導致5-HT濃度增高誘發了偏頭痛先兆；當血小板聚集減弱時，5-HT濃度降低與一氧化氮、前列腺素共同作用引起血管持續舒張導致頭痛發作[21]。5-HT在PFO相關性偏頭痛的具體致病機制尚不明確，PE可造成5-HT增高誘發偏頭痛，但尚未有研究對比其先兆期、頭痛期濃度差異。

綜上，PE主要通過短暫性缺氧和5-HT增加引起偏頭痛，兩者之間又通過正反饋調節相互促進。無論何種致病機制都很好的解釋了PFO相關性偏頭痛以先兆性偏頭痛更常見的現象。PE的病理生理學核心是微栓子的形成，那么抗血小板聚集可從根本阻斷病程進展，這提示抗血小板藥物可能對PFO相關性偏頭痛患者具有獨立療效。結合栓塞事件起病急的特點，可推測PFO相關性偏頭痛相對于傳統偏頭痛具有更急的起病形式。總結PFO相關性偏頭痛的臨床特點是否具有特異性可以指導我們通過臨床癥狀有效識別該類患者、盡快完善PFO篩查，提高偏頭痛患者中PFO篩查的陽性率，減輕患者經濟負擔，減輕臨床醫生工作量。

2 PE學說與PFO篩查方式

偏頭痛患者常合并有PFO，而PFO相關性偏頭痛患者可能具有不同的治療方案，這表明在偏頭痛患者中常規篩查有無PFO十分必要。PFO主要的三種篩查方式包括TCD發泡試驗(contrast transcranial doppler，c-TCD)、經胸超聲心動圖聲學造影(contrast transthoracic echocardiography，c-TTE)、經食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)[22]。TEE可清楚顯示房間隔結構，是診斷PFO的金標準，但其有創性限制了臨床應用[23]。c-TCD與c-TTE對于卵圓孔未閉的診斷具有較高的敏感性和特異性，但結合檢查的基本原理兩者對PFO相關性偏頭痛患者存在誘發或加重偏頭痛癥狀的隱患。

c-TCD與c-TTE檢查的基本方法是由肘靜脈注入由1 ml空氣和9 ml生理鹽水制成的激活鹽水，前者通過置于顳窗的探頭檢測10 s內微氣泡情況、后者通過置于心臟的超聲探頭觀察左心房內氣泡數以評估分流程度[24，25]。根據上述PE學說有理由推測，這種人工氣泡可能會誘發偏頭痛的發生。2009年就有文獻報告了1例合并有右向左分流的先兆性偏頭痛患者，完善c-TCD后發作典型的先兆性偏頭痛[26]。之后有文獻指出，合并大分流的PFO患者注入微泡生理鹽水可誘發頭痛，且能夠在頻譜腦電圖發現異常[27]。這在某種程度上支持了我們的猜想，但目前臨床研究有限，人工氣泡是否會誘發PFO相關性偏頭痛患者頭痛發作及其發生率與PFO大小的相關性尚不清楚。

對于正常人群，靜脈中的微氣泡可通過肺組織的濾過作用消除，不會誘發偏頭痛。對于PFO相關性偏頭痛患者，檢查時微氣泡是否誘發或者加重偏頭痛癥狀也存在個體差異。然而，c-TCD與c-TTE檢查具有其他檢查無法替代的優越性，且篩查偏頭痛患者是否存在PFO對指導臨床治療具有重要意義。就目前看來，偏頭痛患者常規完善PFO篩查是有必要的，評估其風險利大于弊。在必須完善PFO篩查的情況下，臨床上可以想辦法降低這種不良反應的發生率。根據PE學說，可以大膽猜想對可疑PFO的偏頭痛患者提前予以抗血小板藥物預防性治療可能降低人工氣泡所致偏頭痛的發生率。這在現有研究中尚未有相關臨床試驗證明。

3 PE學說與抗血小板藥物

微栓子形成是PE的病理生理學核心。有理由認為，抗栓藥物(抗血小板和抗凝藥物)能夠有效抑制發病過程。有研究證明，抗凝藥物對偏頭痛具有預防作用[28，29]。由于抗凝藥物出血風險相對較高、臨床應用有限，抗血小板藥物更適用于PFO相關性偏頭痛患者的預防性治療。

目前，PFO介入封堵術聯合術后常規抗血小板作為PFO相關性偏頭痛可選擇的治療方案，這在大量研究中證明是有效的[30～32]。PFO介入封堵術借助心導管技術，將封堵器置入病變部位，進而完成對未閉合卵圓孔的封堵，從解剖基礎上阻斷或減少PE發生。然而，介入封堵術后可能出現新發偏頭痛或偏頭痛癥狀加重的現象，一般在3～6 m內消退，與封堵器內皮化時間相一致[33～35]。究其原因可能與介入封堵術后封堵器新血栓形成及血小板活化釋放5-HT有關，這提示PE可發生在PFO介入封堵術后，也解釋了術后常規抗血小板治療原理。一項隨機臨床試驗以氯吡格雷對介入封堵術后新發偏頭痛有效為基礎，評估雙重抗血小板療效和單一抗血小板療效差異，結果表明阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板組術后新發偏頭痛的頻率更低，證明了術后抗血小板藥物治療的必要性[36]。由于PFO未閉介入封堵術和抗血小板藥物治療原理均為抑制微栓子的形成，可以推測對血小板藥物反應良好的患者可能具有更好的手術療效。因此，抗血小板藥物通過抑制微栓子形成一方面可以作為介入封堵術的補充治療，另一方面可以推測不同患者封堵治療的預后。

對于PFO介入封堵術療效來說，封堵器直接解決PFO功不可沒，那么術后抗血小板藥物治療是否也具有一席之地呢？針對臨床上某些中小分流病例或者偏頭痛癥狀較輕者能否予以單純抗血小板藥物治療而達到二級預防的作用呢？根據PE學說，上述推測是合理的，這在現有的研究中也得到了一定程度的證明。

2014年一項研究納入15例偏頭痛合并右向左分流的患者，在患者現有的預防方案中予以氯吡格雷75 mg/d治療，治療療程為4 w，結果其中13例(86.7%)患者偏頭痛癥狀明顯緩解，提出氯吡格雷對于PFO相關性偏頭痛具有預防作用[37]。但該項研究納入對象較少，故單純抗血小板藥物對PFO相關性偏頭痛是否具有預防作用仍需進一步證明。Sommer等回顧性分析了噻吩吡啶類藥物在136例PFO相關性偏頭痛患者中的應用，提出噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑抗血小板藥物(氯吡格雷、普拉格雷)可減輕PFO相關性偏頭痛患者的臨床癥狀，為該類藥物改善PFO相關性偏頭痛癥狀提供了證據支持[38，39]。TRACTOR試驗納入PFO相關性偏頭痛患者40例，予以替格瑞洛(一種非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑)治療4 w，對其中每月頭痛天數減少一半以上者再予以替格瑞洛治療2 m，結果其中17例(42.5%)每月頭痛天數減少一半以上，再次證明了P2Y12受體拮抗劑類抗血小板藥物能夠有效改善PFO相關性偏頭痛癥狀，為替格瑞洛用于PFO相關性偏頭痛的臨床治療提供了IV類證據[40]。抗血小板藥物對PFO相關性偏頭痛療效相關研究較少，當前有研究支持的主要為P2Y12受體拮抗劑類抗血小板藥物，而其他類別抗血小板藥物對PFO相關性偏頭痛是否具有療效以及哪一類效果更佳，仍需要更多臨床試驗加以說明。

總的來說，抗血小板藥物可以抑制微栓子形成，從而抑制局部組織低灌注造成的短暫性缺氧和血小板聚集所致5-HT增高，緩解PFO相關性偏頭痛癥狀。抗血小板藥物與介入封堵術治療原理均為抑制微栓子形成，故將患者對于抗血小板藥物的反應率作為介入封堵術療效的評價指標是合理的，但其可行性還需要大量的臨床研究加以驗證。對于某些中、小分流的偏頭痛患者，能否予以單純抗血小板治療達到長期預防作用尚不清楚。

4 總結與展望

結合PFO與偏頭痛的相關性，本文首次將滿足國際頭痛分類第三版(ICHD-3分類)診斷標準的偏頭痛合并PFO定義為PFO相關性偏頭痛。根據PE學說，PFO相關性偏頭痛可能具有更急的起病形式和不同于傳統偏頭痛的臨床特點。兩者之間這種差異性有利于指導臨床上更好的識別、治療該類患者。偏頭痛患者中常規的PFO篩查方法可能通過人工氣泡造成PE，誘發偏頭痛癥狀，而這種不良反應的發生率及其與卵圓孔未閉分流程度的關系尚不明確，能否通過抗血小板藥物有效預防有待驗證。

基于PE學說可以認為抗血小板藥物對PFO相關性偏頭痛具有獨立療效。目前已有研究證明了某些P2Y12受體拮抗劑類抗血小板藥物對PFO相關性偏頭痛的預防作用，其他類別抗血小板藥物是否具有同樣療效需要廣大學者關注。明確抗血小板藥物的確切療效后，一方面可指導偏頭痛患者PFO篩查時的預防性用藥；另一方面可將抗血小板藥物治療效果作為PFO介入封堵術療效的預測指標。此外，嘗試對中、小量分流的PFO相關性偏頭痛患者予以單純抗血小板治療，將有望減少患者痛苦及經濟負擔。抗血小板藥物在PFO相關性偏頭痛的應用任重而道遠，其能否成為PFO相關性偏頭痛獨立的二級預防方案有賴于更多的臨床試驗支持。