帕金森病患者合并妊娠的研究進展

臧雅杰綜述， 毛 薇審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經系統退行性疾病，主要臨床表現包括動作遲緩、靜止性震顫、肌張力增高、姿勢步態異常等[1]。PD的發病率隨年齡增加而增長，據估計，不到5%的患者在40歲之前發病[2]，且男性的發病率是女性的1.5～2倍[3]。

流行病學特點決定了PD合并妊娠的情況較為少見，但是隨著近年來高齡產婦的增加，此類患者的數量也越來越多[4]，但目前對PD患者合并妊娠的情況相關研究較少，導致神經內科及產科醫生在處理此類患者時存在困難。本文將從妊娠對帕金森病的影響；帕金森病對妊娠的影響；妊娠及哺乳期間抗帕金森藥物的選擇以及腦深部電刺激手術(deep brain stimulation，DBS)的選擇四個方面進行綜述，從而為臨床醫生管理妊娠期帕金森病患者提供依據及指導。

1 妊娠對PD的影響

最早的關于PD合并妊娠的系列病例報道調查了18例PD婦女共計24次妊娠的過程，其中11例(61%)運動癥狀在妊娠期間惡化；5例妊娠期間未服藥的患者中4例發生了癥狀的惡化[5]。2020年發表的最新系列病例報道共收集了34例PD合并妊娠的臨床數據，一半的病例報告了妊娠期間PD運動癥狀惡化，9例無變化，1例報告自己在2次妊娠期間的運動和非運動癥狀均有改善；在癥狀惡化的患者中，60%(n=9)的患者是在停用或減少抗PD藥物后出現癥狀惡化，25%(n=4)的患者在開始采用左旋多巴單藥治療時發現癥狀惡化，15%(n=2)的病例，盡管抗PD藥物沒有任何改變，癥狀也發生了惡化[6]。

由此可見，約半數PD合并妊娠的患者出現運動癥狀的惡化，但是孕期PD藥物的持續使用可能會幫助維持孕期運動癥狀的相對平穩。至于那部分即使維持藥物治療，仍然有癥狀的惡化的患者，其原因尚不清楚，可能與以下幾個因素相關。一是疾病本身的進展，但是據文獻描述，許多婦女在妊娠期的癥狀惡化程度要比自然狀態下8～9 m時間內的進展速度快得多[7]。二是孕期藥代動力學的改變，如血容量的增加使藥物峰濃度的降低，胃腸道吸收的改變會減少藥物的利用度，而腎小球濾過率的增加可能會增加藥物的排泄[8]；三是懷孕帶來的生理及精神方面的壓力[9]。雌激素在這個過程中發揮的作用尚無明確定論，有動物模型表明雌激素可以通過抗炎、抗氧化、抗凋亡通路對多巴胺能神經元起到保護作用，通過外源性雌激素的添加可以顯著的減少細胞的凋亡[10]。但是孕期雌激素水平高于平時，這一結果與孕期PD癥狀的惡化相互矛盾。

2 PD對妊娠的影響

PD對女性患者的受孕及生育能力不會有任何影響[11]，但是PD對妊娠并發癥的影響，由于抗PD藥物的使用變得復雜。之前的一項研究顯示，78例患有PD的孕婦只有4例(15%)發生了流產，低于美國當時的自然流產率17%～18%[12]，最新的一項調查中PD孕婦的流產率為5.9%(2/34)，也低于英國一般人群的流產率[6]。除了記錄到1例34歲的孕婦在孕32 w時發生了胎盤早剝外[13]，大部分病例報道都沒有報道出血或其他的分娩并發癥[5，9，14，15]。由此可見PD本身似乎不會增加流產等妊娠不良事件的發生率。

目前尚無證據表明，PD會增加剖宮產的發生率[6]，且尚無PD婦女行剖宮產圍手術期處理的規范，但是需要注意的是，左旋多巴類藥物不可驟然停藥，突然停用左旋多巴，可能會導致危及生命的類抗精神病藥惡性綜合征。

3 妊娠及哺乳期抗PD藥物的選擇

現有文獻及病例報告多認為妊娠期間堅持藥物治療有助于維持癥狀的平穩，因此為了提高產婦的生活質量以及滿足其產后照顧嬰兒的需求，妊娠及哺乳期合理地使用抗帕金森病藥物改善運動癥狀是非常有必要的。目前抗PD藥物主要包括左旋多巴(通常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用)、多巴受體激動劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(COMT抑制劑)、單胺氧化酶-B抑制劑(MAO-B抑制劑)、金剛烷胺和抗膽堿能類。

根據美國食品和藥物管理局(FAD)對妊娠期藥物的ABCDX的分類法，所有的抗PD藥物均屬于妊娠C類，即沒有嚴格的人體試驗證明其對胎兒發育無害或者有動物實驗證明其對胎兒有不良影響。哺乳期藥物分類采用的是PLLR分類法，左旋多巴、多巴受體激動劑以及MAO-B抑制劑類屬于哺乳分級L4，即有明確證據顯示哺乳期婦女用藥會對嬰兒造成危害，但是藥物本身對哺乳期婦女的益處遠大于其對胎兒的危害；而金剛烷胺以及抗膽堿能藥物屬于哺乳分級L3，即目前尚無關于該類藥物的哺乳期婦女用藥的對照研究數據[16]。因此，關于哺乳期抗帕金森病藥物的使用，充分權衡利弊后可考慮繼續服用藥物并采取人工喂養。

3.1 左旋多巴和外周多巴脫羧酶抑制劑 左旋多巴是公認的治療帕金森病最有效的藥物，通常與外周多巴脫羧酶抑制劑(卡比多巴/芐絲肼)合用以減少其在外周的代謝。左旋多巴可以穿過胎盤并且被胎兒代謝，而多巴脫羧酶抑制劑不可以[17]。關于左旋多巴孕期使用安全性的研究結果是矛盾的，有一些動物實驗結果表明，大劑量的左旋多巴可能會導致胎兒宮內發育遲緩或導致循環系統和運動系統的致畸效應[14]。

Hagell于1988年報道了34例暴露于左旋多巴的病例，除了1例出現胎兒骨軟化癥外，其余沒有顯示左旋多巴與致畸性之間的關聯[14]。在8個使用左旋多巴單藥的病例中，沒有關于胎兒畸形的報道[7，18，19]。在合用的病例中，除了1例息寧與溴隱亭、恩他卡朋合用的新生兒有癲癇發作[20]；在服用息寧的基礎上，于孕19 w后加用恩他卡朋和司來吉蘭治療的1例雙胎妊娠孕婦生下一個有室間隔缺損的患兒[21]，大部分使用左旋多巴類藥物的孕婦都順利生產[12]，出現畸形的患兒在之后的健康隨訪中也恢復良好。由此，根據以上數據我們認為孕期左旋多巴的使用可能是安全的。

研究顯示，左旋多巴可以分泌到乳汁中，但是其在母乳中的含量很低[0.0016～0.023 mg/(kg·d)][22]。關于PD患者在服用抗PD藥物背景下進行哺乳的數據非常少，而且左旋多巴哺乳分級屬于L4，因此并不推薦在服用左旋多巴期間進行母乳喂養。

3.2 多巴受體激動劑 在我們回顧的文獻中，共有26例使用了包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾在內的多巴受體激動劑類藥物[9，21，23，24]。盡管有1例患者在接受普拉克索治療時發生了自然流產；1例同時服用普拉克索和雷沙吉蘭的年齡較大的孕婦，生下了一個患有唐氏綜合征的孩子；1例雙胎妊娠的母親接受普拉克索和雷沙吉蘭治療后有1例胎兒死亡；但是沒有1例可以說明這些不良事件的發生與帕金森病藥物的使用有關[23]。

我們可以認為非麥角類多巴受體激動劑可能是安全的，但是由于數據太少，在臨床上面臨這種情況時，應該綜合考慮，權衡利弊。

多巴受體激動劑會抑制生理性泌乳[25]，而尚無關于其在乳汁中的濃度的數據，目前沒有數據支持可以在服用多巴受體激動劑的情況下進行母乳喂養。

3.3 其他抗帕金森藥物 金剛烷胺在動物實驗有增加妊娠并發癥及胎兒畸形的風險(尤其在孕早期的3 m)，使用高劑量金剛烷胺的大鼠其子代出現了骨骼畸形，在孕前，孕中及哺乳期都應該避免使用金剛烷胺[24]。我們找到了兩例孕期單獨使用金剛烷胺或者與其他藥物合用的病例[5，26]，其中1例報道了金剛烷胺的使用與胎兒心血管畸形(單心室合并肺動脈閉鎖)相關[26]。

司來吉蘭、雷沙吉蘭、恩他卡朋等藥物，除了上文提到的不良事件[20～23]，其余未見異常[5]。

抗膽堿藥物在臨床上的應用因其副作用受到限制，在少數的幾例孕期抗膽堿藥物的使用的病例中，除了1例自然流產和疑似葡萄胎妊娠，其余均成功生產[5]。

但是由于使用以上這些藥物的樣本量非常少，尚無法確定其在孕期使用的安全性。而尚無關于服用這些藥物期間進行母乳喂養的數據，可以根據其PLLR分級酌情選擇。

綜上所述，根據目前數據來看，在治療帕金森病的六大類藥物中，除了金剛烷胺有明確是致畸性應被禁止使用，其它藥物都因樣本量太少而缺乏用藥的安全性證據，但是相比于其他藥物，左旋多巴類應該被優先選擇。服用抗PD藥物背景下進行哺乳的數據非常少，盡管有研究表明藥物在乳汁中的含量可能非常少，但仍然尚無證據證明在服用抗PD藥物的同時進行母乳喂養的安全性。

4 妊娠期腦深部電刺激術的選擇

腦深部電刺激術(DBS)可以減少藥物的用量，改善癥狀波動，“開關現象”等運動并發癥，提高患者的生活質量[27]。對于妊娠期婦女，如果癥狀明顯惡化，需要很高劑量的藥物才可以控制運動癥狀，DBS手術也可以作為一種治療手段，但是需要注意的是，合并妊娠的PD婦女一般較年輕，病程較短。在既往的病例報道中，共有兩篇文章記錄了17例接受DBS手術的孕婦的結局，其中3例是PD，11例是肌張力障礙，還包括抽動癥和強迫癥[28，29]。除了1例在35 w早產以及1例雙胎妊娠孕婦只產下一胎外，其余均無任何出血、流產及胎兒畸形等并發癥，1例孕婦甚至在孕34 w時更換了起搏器[29]。孕婦可以在懷孕期間調節電流刺激參數，而且產后哺乳也不受任何影響。因此就目前小量樣本的結果來看，妊娠不是DBS手術的禁忌證。

5 結 語

患有PD的女性存在妊娠期間運動癥狀加重的風險，癥狀加重的原因，除了抗PD藥物的減量及停用外，還可能與妊娠期藥代動力學的改變、生理及精神壓力增大及與雌激素的影響等因素有關。PD本身不增加流產等不良事件的發生率，但是隨著孕期抗PD藥物的使用，這一情況變得復雜，還需要更多數據來驗證。在治療藥物的選擇上，左旋多巴類藥物的推薦程度優于其它藥物；金剛烷胺因其致畸性禁止在孕期使用。關于哺乳期藥物使用的數據非常少，可以充分權衡利弊后，在服用藥物的情況下選擇人工喂養。

值得注意的是，目前PD合并妊娠的相關研究較少，且樣本量小，隨訪時間短，研究結論存在一定矛盾，因而需加強產科與神經內科醫生之間的合作，建立多中心的PD合并妊娠患者的登記模式，規范采集臨床數據并且長期隨訪，以期能夠在將來為此類患者的管理提供循證醫學證據及規范的臨床指導。