個體化診斷帕金森病認知障礙的重要性

薛曉帆綜述， 許二赫審校

1 研究背景

認知障礙屬于帕金森病(Parkinson’s disease，PD)非運動癥狀中最常見的癥狀之一，研究表明PD認知障礙的發生率與低收入和生活質量減低存在相關[1～3]。臨床上，PD患者認知損害的臨床表現、認知障礙的嚴重程度和認知障礙的進展情況是多樣化的，從PD輕度認知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)到PD癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)，可以出現在PD的任何階段，早期及病程的中晚期都有可能出現認知障礙的表現。PD合并認知障礙的患者存在多巴胺、膽堿能、去甲腎上腺素、五羥色胺和其他神經遞質的異常分泌。同時在神經系統會出現病理學改變，例如異常路易小體、神經突和類似于腦血管病或阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)的病理學改變(淀粉樣蛋白和Tau蛋白)[4]。目前，針對PD認知障礙的藥物仍然十分有限，治療手段逐漸轉變為系統性的治療來獲得最大的療效。而對于PD認知障礙患者的綜合管理會涉及到不同的方面，例如詳盡的診斷，病情的隨訪以及遠期的預后，同時也會涉及藥物、非藥物和精神心理方面的治療策略[5]。早期及個體化的診斷對于治療方案的制定以及患者的遠期預后都起到了重要的作用。

2 PD認知障礙的臨床異質性

研究表明15%～25%首診PD患者都存在MCI[6]，PD-MCI是指PD患者主觀感覺認知功能下降或存在照料者報告或臨床醫師觀察到的主觀認知功能下降，且經神經心理測試證實存在客觀認知功能損害，但其認知功能障礙嚴重程度未達到PDD的標準，尚不影響患者獨立的日常生活能力[7]。而在長達20 y的隨訪研究中83%的PD-MCI患者都會進展為PDD[8]。與PD相關的認知障礙在嚴重程度、進展的速度以及損害的認知域方面都存在很大的差異。通常情況下，PD認知障礙主要在注意力、執行力、語言、視空間定向力方面損害明顯[9]。

臨床上根據損害認知域的范圍，將PD-MCI患者分為四種亞型：即遺忘型單認知領域損害 MCI(aMCI-SD)，非遺忘型單認知領域損害 MCI(naMCI-SD)，遺忘型多認知領域損害 MCI(aMCI-MD)和非遺忘型多認知領域損害 MCI(naMCI-MD)[10]。大量研究顯示，大部分PD合并認知障礙的患者都是以非遺忘型認知功能損害為主[11]，當然也有少數研究提出不同的觀點[12]。但為何不同的PD認知障礙患者會出現單認知域或者多認知域損害的原因目前仍不清楚。Kalbe研究結果顯示，269例PD-MCI患者中，單域非遺忘型最常見(39.4%)，其次為多域遺忘型(30.5%)，多域非遺忘型(23.4%)和單域遺忘型(6.7%)。在各種亞型中，男性患者的比例都存在顯著突出，而女性患者在多域遺忘型中的比例相比多域非遺忘型中是顯著增多的。多域遺忘型PD患者的整體認知評分表現最差，表明這些患者最可能發展為PDD。而在單域非遺忘型PD患者中，損害認知域最多的是執行功能(23.4%)，其次是視空間功能。而多域非遺忘型PD患者中，最常見疊加的認知域也是執行功能和視空間功能(分別是9.7%和10%)[10]。

而PDD患者的診斷標準，主要指損害至少大于一個認知域，比發病前的認知功能嚴重受損，認知功能下降程度嚴重到損害日常生活、社交、工作及自理能力的程度[13]。PDD的危險因素與高齡、PD發病時間更晚、嚴重的步態異常、幻覺、基線的認知損害嚴重程度及有限的認知保留相關[14]。有限的研究發現在PDD患者中，主要以遺忘型記憶力下降、語言(特別是語義測試中動詞的命名)和視空間功能損害為主，而三者中以語言及視空間兩個認知域損害為主[15]。研究顯示后部皮質相關功能損害更嚴重的PD-MCI患者相比額葉損害嚴重的PD-MCI患者更容易進展為PDD[16]。我們推測，不同認知域損害的PD認知障礙患者在不同部位的皮質病理改變中存在差異，不同的損害部位也會影響患者病情的進展。而目前臨床上，尚未達到將PD認知障礙患者細分到不同亞型的地步，而籠統地將患者僅以PD-MCI和PDD來區分很難達到個體化治療的目的，對于不同類型認知域損害的患者來說，不同的發病機制，不同的損害部位及不同的治療方案選擇將決定他們的預后和生活質量。

3 PD的病理生理學改變、輔助檢查手段及生物標記物

PD認知障礙患者的病理生理學改變也是多種多樣的，其中包含(1)皮質、邊緣系統及皮質下腦干結構的路易小體/α突觸核蛋白異常沉積；(2)AD相關的病理學改變(淀粉樣蛋白沉積、擴散及神經斑和神經元纖維纏結)；(3)上述兩種病理表現的結合且與認知功能損害的程度明確相關[17]。一項臨床病理學研究發現PDD患者的三種亞型：(1)以α突觸核蛋白異常沉積為主的類型(Braak 路易小體分期5～6；38%)；(2)以α突觸核蛋白和β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)為主，伴或不伴少量Tau蛋白沉積的類型(59%)；(3)以α突觸核蛋白和廣泛的新皮質Tau蛋白沉積的類型(Braak 神經突分期 5～6；3%)。而第二種類型中的PDD患者生存率較第一種明顯縮短[18]。認知功能的損害通常與路易小體神經突的密度相關，海馬和杏仁體周圍大腦皮質部位神經突的退行性病變通常會造成關鍵部位與邊緣系統的連接受損從而引起類似于AD樣的臨床表現[19]。邊緣系統的路易小體及神經斑的密度與癡呆的嚴重程度明確相關，這提示二者可能在認知障礙的發展中起到協同作用[20]。以上結果提示，PD認知障礙患者晚期可能會出現不同類型的病理學改變，這用一元論來解釋還是不同神經退行性疾病的疊加？什么樣的PD患者更容易出現AD樣病理學改變？如果在認知障礙的早期能發現這一類患者的特異性臨床表現或特異性生物標記物，是否可以起到早期干預的作用？這都是需要進一步回答的問題。

關于PD認知障礙的診斷，臨床中最常用的就是神經心理量表。這種認知功能的下降可以由患者本人、照料者或者有臨床醫生來收集提供。目前公認的可以用于PD認知障礙的患者的認知相關量表包含全面的認知功能評價：蒙特利爾認知測評(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)，簡易精神狀態量表(Mini-Mental Status-Examination，MMSE)，帕金森病認知障礙預后量表(Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition)，PD認知障礙評定量表(Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale)，及認知域的測試：變異及延遲回憶，詞語及語義流利性測試，畫鐘實驗等[21]。2021年新發表的《中國帕金森病輕度認知障礙的診斷和治療指南》中有列舉目前針對PD-MCI敏感的相關量表[22]，但是各個認知域量表對于各亞型的PD-MCI患者的敏感程度在國內仍然沒有公認的指南，而關于PDD面臨同樣的問題。同時，神經心理相關量表及生活能力測評同樣需要應用于PD認知障礙患者中進行檢驗。

除認知測評外，隨著影像學的發展，不同的影像技術也在PD認知障礙患者中起到一定的輔助作用：通過功能核磁共振影像技術 (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代謝相關正電子成像術 (positron emission tomography，PET) 發現，PD伴認知障礙的患者更容易出現雙側額葉、枕葉、頂葉及尾狀核萎縮及低代謝[23，24]，PDD患者應用彌散張量成像技術 (diffusion tensor imaging，DTI) 發現中心部白質的平均擴散系數 (mean diffusivity，MD)明顯增高[25]，應用膽堿能相關PET發現PDD患者更容易出現額葉、顳葉皮質膽堿能活性降低[26]。關于輔助診斷PD認知障礙的其它的血清、腦脊液等生物學標記物也在研究之中。研究顯示，Aβ42降低，心臟脂肪酸結合蛋白以及α突觸核蛋白升高都起到預測PD認知功能下降趨勢的作用。載脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因攜帶者、tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突變、H1/H2 單體型及葡萄糖腦苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突變同樣屬于PD認知功能障礙患者的危險因素[27]。

4 PD認知障礙的治療方法

關于PD伴認知障礙患者的治療，主要分為藥物治療和非藥物治療，但臨床上尚沒有明確的治療方案。唯一通過美國FDA認證的改善輕中度PDD的藥物為膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀[28]，而臨床上常用的多奈哌齊、加蘭他敏、鹽酸美金剛等藥物針對于PD-MCI和PDD的療效，仍缺乏大規模的臨床實驗數據支撐。目前有研究初步證實，雷沙吉蘭可以改善PD非癡呆患者的執行功能和注意力[29]，但更多的研究結果都顯示藥物組與安慰組無顯著性差異。

非藥物治療包括：體育鍛煉、認知訓練、重復經顱磁刺激技術(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，t-DCS)、舞蹈、有氧運動等。認知訓練是指通過人機互動或者紙筆的方式進行針對不同認知域的訓練，有研究顯示持續4～6 w的認知訓練可以有效改善PD伴認知障礙患者的認知功能[30]。針對PD伴認知障礙患者非侵入性神經調控技術在部分研究中的確證實可以改善認知功能[31，32]，其它形式的鍛煉同樣可能在帕金森病認知障礙中起到潛在的作用，有待將來進一步大樣本、高質量研究確定。

5 展 望

PD認知障礙是非運動癥狀中影響患者遠期預后及生活質量的重要臨床癥狀，同時伴有認知障礙的患者對家庭及照料者的身心壓力都造成了嚴重的負擔。及時通過敏感的認知量表發現PD患者存在的認知障礙表現，明確認知域損害的類型，同時觀察患者中樞神經系統影像學的特點，選擇有針對性的認知訓練方法或許可以有效地延緩病情的進展。關于PD認知障礙的病理生理學研究需要進一步大樣本的患者人群進行探索和驗證，關于不同病理學改變在中樞神經系統不同皮質及重要部位的出現，可能在患者不同認知域損害方面起到作用，例如膽堿能神經系統在不同皮質的功能是否參與遺忘型單認知域及遺忘型多認知域兩種亞型的PD-MCI患者？利用量表的測評、影像學的驗證，來觀察不同亞型的PD認知障礙患者的病情進展情況，有助于我們更清楚地看清不同神經遞質以及不同異常蛋白在其病情進展中發揮的作用。