他山之石 何以攻玉：從腦出血國際臨床研究現狀看我國的規范化治療

游潮

自發性腦出血病死率和病殘率較高，嚴重威脅人類健康，但目前尚無有效的治療策略［1］。2017年5月，筆者帶領四川大學華西醫院神經外科腦出血研究團隊前往美國馬里蘭州巴爾的摩市參加第6屆世界腦出血大會（WICH），并應邀進行了《中國腦出血外科治療現狀》的大會報告，該議題引起與會各國學者的激烈討論，使原本10分鐘的討論環節延長至90分鐘。爭議焦點集中于深部腦出血是否應該進行外科手術治療、最佳手術方式、挽救生命與恢復功能孰輕孰重（中西方治療理念之差異），這些爭論說明中國采用立體定向穿刺抽吸引流術治療腦出血的相關臨床研究引起國際關注。遺憾的是，我們至今尚未形成具有說服力的多中心臨床試驗證據，且缺乏國際交流。我國開展腦出血神經內外科綜合治療已達數十年之久，積累了豐富的臨床經驗，無論是藥物治療、開顱血腫清除術，還是業已成熟并在臨床廣泛應用的立體定向穿刺抽吸引流術，均挽救了無數患者的生命，我們取得的這些寶貴經驗或教訓應該及時介紹給外國同行，因此亟待開展嚴謹、系統的多中心臨床試驗，以期獲得國際同行的認可。

應該承認，我國的腦出血研究與國際先進水平尚存在一定差距。子曰：“見賢思齊焉”，近年國際上開展的一系列臨床研究從不同角度探討了腦出血的治療方式，且部分研究已經完成并公布結果，對我國的腦出血研究和規范化治療具有十分重要的參考價值。

外科手術治療方面，英國Mendelow教授團隊開展的STICH（International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage）系列研究可謂先驅，該研究雖未限定手術方式，但仍以開顱血腫清除術為主，遺憾的是其結果并未證實早期外科手術可使腦出血患者獲益［2?3］。針對這一研究結果，筆者曾與Mendelow教授進行過交流，他認為可能是由于開顱手術損傷較大，與清除血腫的收益相抵消；但筆者認為該研究寬泛的納入標準和參差不齊的手術質量可能是影響其最終結果的重要因素，Mendelow教授表示贊同。此后，有學者提出微創手術可能改善腦出血患者之預后［4］，其中以美國Hanley教授團隊開展的MISTIE（Safety and Efficacy of Minimally Invasive Surgery plus Alteplase in Intracerebral Hemorrhage Evacuation）系列研究較具代表性。他們于影像引導下行微創穿刺抽吸引流術聯合rt?PA溶栓治療腦出血，經臨床觀察證實其治療方法安全，但 對 改 善 神 經 功 能 預 后 無 益［5?6］；其 后 開 展 的MISTIEⅢ試驗顯示，術后殘留血腫量＜15 ml的患者預后良好，證實提高手術質量對于改善預后至關重要［7］。該項研究結果與筆者多年來一直倡導的腦出血外科手術理念具有一致性。筆者曾多次與Hanley教授探討有關腦出血外科手術治療的相關適應證、手術方式和預后評價等問題，他對中國的相關研究充滿期待。目前神經內鏡技術越來越受到關注，美國Vespa教授團隊開展的ICES（Intraoperative Stereotactic Computed Tomography?Guided Endoscopic Surgery）研究顯示，于CT引導下行神經內鏡手術可以安全清除腦血腫，但是否能夠改善神經功能尚待進一步的臨床證據［8］。雖然我國目前在腦出血的外科手術方面積累了一定的的臨床經驗，但仍缺乏具有國際影響力的大型臨床試驗，因此亟待開展高質量的多中心臨床研究，嚴格手術適應證、制定規范化手術模式以提高手術質量，進而探究腦出血外科手術治療的臨床價值。

關于早期強化降壓治療，澳大利亞Anderson教授團隊開展的INTERACT（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial）系列試驗結果率先證實：腦出血患者早期施行強化降壓治療安全［9］。尤其令人振奮的是，后續開展的INTERACT2試驗采用改良Rankin量表（mRS）進行有序回歸分析結果顯示，強化降壓組發病后90天神經功能預后顯著優于標準降壓組［10］。基于該項系列試驗結果，2015年美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）指南均推薦：腦出血患者收縮壓降至140 mm Hg以下是安全的，而且可以有效改善神經功能預后［11］。至此，似乎看到了腦出血內科保守治療的曙光。然而，美國Qureshi教授團隊開展的ATACH?2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage?2）研究并未取得早期強化降壓治療可以改善患者預后的結論，而且強化降壓組發病7天內腎臟不良事件發生率顯著增加［12］。略感失望之余，我們應該清醒地認識到，上述兩項研究結果所存在的差異可能源自血壓控制策略不同，強化降壓治療的潛在收益被增加的手術相關并發癥所抵消，而ATACH?2研究強化降壓治療過低的目標血壓值可能是其陰性結果的主要原因［13］。由此可見，腦出血早期進行的強化降壓治療有必要確定合理的目標血壓值［14］，筆者和Anderson教授牽頭開展的國際多中心整群隨機對照臨床試驗——INTERACT3試驗將對這一問題進行深入探討，目前正在進行中。

藥物治療也進行了一些有益的探索。英國Sprigg教授團隊開展的TICH?2（Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage）研究采用氨甲環酸治療腦出血，其結果顯示，氨甲環酸組患者早期病死率和嚴重不良事件發生率下降，但該藥未能改善患者發病90天時的神經功能［15］。美國Selim教 授 團 隊 開 展 的i?DEF（Deferoxamine Mesylate in Patients with Intracerebral Haemorrhage）研究采用去鐵胺甲磺酸酯治療腦出血，亦未獲得神經功能改善的預后［16］。這一個接一個的陰性結果，讓我們不禁感慨“行路難！行路難！多歧路，今安在？”，但我們仍堅信“長風破浪會有時，直掛云帆濟滄海”，進一步開展相關基礎研究與臨床試驗，繼續探索腦出血的有效治療藥物。

從上述腦出血國際臨床研究現狀看，我國腦出血的臨床治療經驗和研究成果要想走向世界，必須開展高質量的臨床試驗，這就需要卓越的領軍人物、專業的研究團隊和有效的合作機制。一方面，不斷追蹤國際最新研究成果，積極與國外著名研究團隊交流合作，充分學習他們的先進經驗；另一方面，不妄自菲薄，充分相信我國腦出血研究的能力和潛力。目前，國內學者在腦出血影像學研究方面已 達 到世 界 先 進 水 平，取 得 了“混 合 征”［17］、“黑 洞征”［18］、“島征”［19］等具有里程碑意義的研究成果，極大地推動了國內外腦出血臨床研究的發展，其成功經驗值得我們學習與借鑒。四川大學華西醫院神經外科聯合國內外多所醫療中心正在開展INTERACT3試驗，以及準備開展STICHⅢ試驗，希望國內一系列臨床研究的開展能夠推動中國腦出血研究事業的進步。我們深知，腦出血的相關研究任重而道遠。2022年，第8屆世界腦出血大會將由四川大學華西醫院承辦，在四川省成都市召開，期待屆時中國學者有豐碩的研究成果向世界展示！

利益沖突無