應重視無菌性腦膜炎及抗體陰性的自身免疫性腦炎的診斷

王佳偉 曹陽月

腦膜炎系指軟腦膜彌漫性炎癥性改變，臨床表現為發熱、頭痛、嘔吐、嗜睡、頸項強直和癲發作等癥狀，具有較高的病殘率和病死率［1］。由于臨床表現無特異性且實驗室診斷敏感性較低，部分患者可能延誤診治，導致預后欠佳。因此，早期明確診斷和及時治療是降低腦膜炎病死率、減少神經系統后遺癥的最重要手段［2］。臨床常見的腦膜炎包括結核性腦膜炎（TBM）、病毒性腦膜炎（VM）、隱球菌性腦膜炎（CM）、細菌性腦膜炎（BM）、寄生蟲性腦膜炎和無菌性腦膜炎等［3］。既往由于缺乏對自身免疫相關腦膜腦炎的認識和診斷技術的局限，多誤診為無菌性腦膜炎。近年來隨著抗體診斷技術的進步，自身免疫性腦炎的診斷與治療水平明顯提高，但是對于未找到明確病原體且自身免疫抗體呈陰性的患者，臨床通常診斷為抗體陰性的自身免疫性腦炎，激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、免疫抑制劑等治療效果欠佳，忽視無菌性腦膜炎的診斷，延誤治療。本文擬從不同視角對無菌性腦膜炎與抗體陰性的自身免疫性腦炎進行闡述，以期提高臨床鑒別診斷能力。

一、無菌性腦膜炎

無菌性腦膜炎包括病毒性感染、非病毒性感染、非感染性無菌性腦膜炎、慢性腦膜炎、復發性腦膜炎和嗜酸性粒細胞性腦膜炎等。中樞神經系統感染性疾病的常規病原微生物檢測方法主要是腦脊液涂片、培養和生化檢查，但是由于部分患者在病程早期應用抗菌藥物，導致臨床表現特異性較低、腦脊液指標改變不明顯、病原學培養陽性率較低，從而使臨床診斷難度增加。目前針對隱球菌以及部分引起腦膜炎的細菌和病毒，已有特異性較高的診斷技術，例如，莢膜抗原檢測提高了隱球菌病的診斷效能，GeneXpert系統提高了結核性腦膜炎的診斷效能，但仍有漏診病例。近年來，相繼有學者采用免疫層析法（ICA）、聚合酶鏈反應（PCR）、宏基因組第二代測序技術（mNGS）等新方法診斷特殊類型腦膜炎，并取得可喜進步［4］；此外，新發病毒性腦炎（EVE）的明確診斷，除依靠腦脊液第二代測序技術（NGS）外，還應結合病理學檢查以及蛋白質組學和基因組學的研究方法［5］。如果通過上述檢測方法仍無法檢出明確病原體，應考慮疾病存在非感染性過程、慢性腦膜炎、復發性腦膜炎和嗜酸性粒細胞性腦膜炎等的可能。非感染性原因包括藥物過敏、全身性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）及其他膠原血管病、化學因素、腫瘤、原發性或轉移性腦膜炎等，以及主要累及中樞神經系統的免疫炎癥反應。

無菌性腦膜炎的原因多樣且隱匿，因此在臨床病史采集上應更加細致謹慎，須考慮流行病學、癥狀持續時間、藥物應用史、免疫狀況、生活狀況、籍貫、疫苗接種史和旅居史等多種因素。大多數非感染性無菌性腦膜炎患者的腦脊液以單核細胞為主；腦脊液葡萄糖水平降低是少數患者的特征性改變，提示惡病質或結節病。藥物致無菌性腦膜炎患者的腦脊液通常以中性粒細胞為主，偶有單核細胞或嗜酸性粒細胞占優勢；各種引起無菌性腦膜炎的藥物中尤以非甾體抗炎藥（NSAID）最為常見。系統性紅斑狼瘡致無菌性腦膜炎患者的腦脊液主要表現為淋巴細胞或中性粒細胞計數增加（有時數千個每微升），而腦脊液葡萄糖水平通常于正常值范圍。

二、抗體介導的腦膜炎

自身免疫性腦膜腦炎泛指一類自身免疫機制介導的腦炎并累及腦膜。臨床常見的自身免疫性腦炎抗體包括細胞表面抗體，例如N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白（LGI1）、γ-氨基丁酸A型和B型受體（GABAAR和GABABR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPAR）、接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）、調節亞單位二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）、IgLON5、甘氨酸受體（GlyR）、代謝型谷氨酸受體5型（mGluR5）、多巴胺D2受體（D2R）及突觸蛋白-3α抗體；細胞內抗體，如Hu、Ma2、谷氨酸脫羧酶（GAD）、CV2抗體［6］；神經膠質細胞抗體，如水通道蛋白4（AQP4）、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）［7］和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）抗體等。近年來，MOG、GFAP和IgG4等抗體介導的腦膜炎日益受到關注。（1）MOG抗體介導的腦膜炎：MOG是特異性表達于少突膠質細胞的髓鞘糖蛋白，位于中樞神經系統髓鞘最外層，既往認為MOG抗體與多發性硬化（MS）相關，目前發現其與視神經炎、脊髓炎、腦干腦炎、腦膜炎相關，但與經典的多發性硬化或視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）不同［8］。MOG抗體相關腦膜腦炎表現為局灶性腦部定位癥狀、意識障礙、認知功能障礙、行為改變、癲發作，伴隨腦膜炎癥狀；部分以癲發作首發或出現在病程中。約12%的MOG抗體相關疾病（MOGAD）患者表現為不同程度的軟腦膜受累癥狀，例如頭痛、惡心嘔吐、腦膜刺激征等，此類患者常伴隨顱內壓升高、腦脊液白細胞計數增加（＞100×106/L）和蛋白定量升高，早期易誤診為顱內感染，腦電圖可呈慢波表現［9］，糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換（PE）和免疫抑制劑有效，疾病修正治療（DMT）效果欠佳。（2）GFAP抗體介導的腦膜炎：GFAP相關自身免疫性疾病最為常見的是急性腦膜腦炎，伴或不伴脊髓受累，主要表現為意識改變、癲發作、精神異常或頭痛，亦可見中樞神經系統和全身同時存在自身免疫性疾病，免疫治療通常有效［10］。（3）IgG4介導的腦膜炎：IgG4相關疾病（IgG4-RD）是一種累及多臟器的纖維母細胞炎癥性病變，累及硬腦膜時可誘發IgG4相關肥厚性硬腦膜炎，并認為其是特發性肥厚性腦膜炎（IHP）的原因之一，首選糖皮質激素治療，復發時可增加免疫抑制劑［11］。

病原體與自身免疫抗體之間亦存有關聯，例如，MOG和GFAP抗體介導的腦膜炎與病毒感染后引發的自身免疫反應相關；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎可能是由于非特異性B淋巴細胞激活或分子模擬參與，病毒感染與NMDAR交叉反應所致［12］，涉及的病原體包括單純皰疹病毒（HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、日本乙型腦炎病毒、流感病毒、EB病毒、隱球菌等［13］；近年有結核性腦膜炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的個案報道，但其發生機制尚不清楚。

腦膜腦炎還存在多種抗體疊加的情況，臨床表現為疊加綜合征，例如，部分MOGAD患者合并NMDAR抗體陽性，此類患者需結合臨床病史和影像學檢查以明確該抗體是致病性標志物還是伴隨抗體。因此尚待開發多種診斷技術進行個體化精準診治。

三、抗體陰性的自身免疫性腦膜炎

抗體陰性的自身免疫性腦膜炎具有自身免疫性腦膜炎的臨床表現，免疫治療有一定療效，但自身免疫抗體呈陰性。究其原因，疾病早期抗原暴露有限，抗體滴度較低，難以檢出，建議病程不同時期復查抗體；藥物治療的干擾；檢測方法的局限性，如細胞免疫熒光法（CBA）敏感性和特異性均較高，但僅可行單一靶抗原檢測，導致其他抗體漏檢。針對上述原因，組織免疫熒光法（TBA）可提供更多的抗體信息，有助于發現新的抗體；如果臨床表現疑似副腫瘤綜合征（PNS）或腫瘤，應進一步行副腫瘤神經抗體檢測［14］，建議同時送檢血清和腦脊液，以免延誤治療。因此，對于抗體陰性的自身免疫性腦膜炎，應該警惕其他無菌性腦膜炎的可能，避免過度診斷。

由于基于病原體和抗體的病因診斷對腦膜炎預后至關重要，因此，臨床醫師在診斷與治療過程中要注意發現病因端倪、抽絲剝繭，不斷提高對腦膜炎病因和發病機制的認識，才能洞窺疾病全貌，盡早診斷、及時治療。

利益沖突無