超聲造影在前列腺癌診斷中的研究進(jìn)展

張尚彬 劉 川

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 重慶 400010）

在2018全球癌癥篩查中，在全世界男性中，前列腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位于第二，也是第五大癌癥死亡原因。美國的前列腺癌的發(fā)病率甚至已經(jīng)超過肺癌，一舉成為嚴(yán)重危害男性健康的第一位腫瘤[1]。在我國，前列腺癌男性惡性腫瘤的發(fā)病率位于第6位，雖然發(fā)病率低于歐美國家，但近年來發(fā)病率呈現(xiàn)迅速上升趨勢[2]，已成為男性泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤[3]，而且我國前列腺癌患者檢出時前列腺癌疾病分期分級與西方發(fā)達(dá)國家存在較大差別。在西方發(fā)達(dá)國家，新發(fā)現(xiàn)的前列腺癌患者中91%的患者為臨床局限型前列腺癌，可行根治性手術(shù)，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后預(yù)后好，5年生存率接近100%。而在我國，新發(fā)的前列腺癌患者中在確診時僅有30%為臨床局限性患者，其余均為局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，這些患者無法接受前列腺癌根治性手術(shù)治療，預(yù)后較差，導(dǎo)致我國前列腺癌死亡率明顯高于西方國家。因此，提高前列腺癌早期檢出率尤為重要[4]。

當(dāng)前，確診前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)診斷。對可疑PCa患者首選經(jīng)直腸超聲（Transrectal ultrasound，TRUS）引導(dǎo)下系統(tǒng)穿刺活檢。盡管前列腺穿刺活檢是在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行的，但通常無法確定實(shí)際的腫瘤進(jìn)行活檢。單純系統(tǒng)穿刺可能會錯過或降級很大一部分前列腺癌[5]，常規(guī)系統(tǒng)穿刺無法避免地會存在一定假陰性率，高達(dá)22%-47%的PCa在初次穿刺中漏診[6]。前列腺系統(tǒng)穿刺活檢是診斷前列腺癌的最常用方法，但其隨機(jī)性可能導(dǎo)致對早期前列腺癌的診斷不足，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，加入在影像學(xué)指導(dǎo)下的靶向穿刺活檢策略可能提供更實(shí)用的解決方案。多種新型影像技術(shù)如超聲造影、實(shí)時彈性技術(shù)、前列腺組織掃描、經(jīng)會陰粒子植入模板引導(dǎo)定位活檢、基于多參數(shù)MRI引導(dǎo)下的靶向技術(shù)等開始應(yīng)用于臨床[7]。

多項(xiàng)研究表明，基于多參數(shù)磁共振成像（MRI）引導(dǎo)下的靶向穿刺成為檢測前列腺癌的一種可選擇方法。MRI上的可疑病變可以在MRI指導(dǎo)下或MRI/US融合指導(dǎo)下準(zhǔn)確采樣[8][9][10]。但是，MRI引導(dǎo)的靶向活檢是一種昂貴且耗時的解決方案，仍然僅限于少數(shù)幾個醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，還需要特定設(shè)備和軟件，無法大范圍推廣。此外，并非所有患者都適合進(jìn)行MRI成像。金屬植入物，起搏器或幽閉恐懼癥是MRI的禁忌癥。

近年來，隨著超聲影像學(xué)的發(fā)展，超聲造影技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床多種器官的研究，CEUS是一種新型檢查技術(shù)，它能有效地顯示細(xì)小和低速血流，還可動態(tài)觀察血流動力學(xué)的變化，顯示和區(qū)分正常組織以及病變組織的血流灌注情況，并引導(dǎo)前列腺穿刺。近年來，超聲造影技術(shù)（CEUS）的高特異性及高敏感性在多種臨床實(shí)質(zhì)性腫瘤的檢測中已被證實(shí)[11][12][13]，國內(nèi)外均有文章表明超聲造影下前列腺靶向穿刺活檢單獨(dú)或聯(lián)合系統(tǒng)穿刺活檢可提高前列腺癌檢出率，本文結(jié)合最新文獻(xiàn)，將超聲造影在前列腺癌診斷中的現(xiàn)狀及進(jìn)展作以下綜述。

一、超聲造影原理及造影劑

超聲造影能夠很好地評價前列腺癌的血管構(gòu)成、腫瘤形態(tài)及與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，增強(qiáng)超聲對腫瘤微血管的顯示能力，是近年來具有里程碑式意義的超聲技術(shù)，也是目前的研究熱點(diǎn)之一[14]。超聲造影通過造影劑和生理鹽水混合震蕩后會產(chǎn)生大量的微泡，微泡在外周靜脈、毛細(xì)血管內(nèi)停留，與紅細(xì)胞充分接觸后，形成許多血液氣泡界面，通過對超聲波的反射、吸收、折射等效果，可以使得微泡所在部位的回升信號加強(qiáng)，從而改變回聲的信號，使腫瘤凸顯出來，加強(qiáng)檢測效果[15][16]。前列腺惡性腫瘤的生長需要豐富的毛細(xì)血管來供應(yīng)養(yǎng)分，前列腺惡性腫瘤為了獲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)，會促進(jìn)外周和內(nèi)部產(chǎn)生新生血管，從而增加血流灌注，超聲造影使得增加的血流顯影，從而與正常組織區(qū)分出來[17]。

造影劑對超聲造影而言至關(guān)重要，造影劑是有外殼包裹的微氣泡。第一代超聲造影劑的微氣泡內(nèi)主要成分為空氣（如Albunex、Levovist等），缺點(diǎn)是比較容易破裂，持續(xù)時間短，效果較差，目前大部分已被淘汰；第二代超聲造影劑的微氣泡成分主要為惰性氣體（如Sono Vue），其穩(wěn)定性相對較好，在血液循環(huán)中維持時間較長，效果較好，目前使用最為廣泛。

二、超聲造影的影像學(xué)特點(diǎn)

前列腺癌的二維超聲圖像多種多樣，且一種超聲圖像可能與多種病變結(jié)果一致，從而使得二維超聲影像診斷前列腺癌的準(zhǔn)確率較低，前列腺惡性腫瘤的生長需要豐富的毛細(xì)血管來供應(yīng)養(yǎng)分，前列腺惡性腫瘤為了獲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)，會促進(jìn)外周和內(nèi)部產(chǎn)生新生血管，從而增加血流灌注，超聲造影使得增加的血流顯影，從而與正常組織區(qū)分出來。

周琦[18]等人的研究發(fā)現(xiàn)，30例經(jīng)病理證實(shí)的前列腺癌患者和50例前列腺增生患者術(shù)前均進(jìn)行了超聲造影檢查，在前列腺癌患者中，超聲造影圖像表現(xiàn)為強(qiáng)化不均勻，病灶部位強(qiáng)化明顯加快，在時間-強(qiáng)度曲線上表現(xiàn)為上升支陡直，呈快速上升型；而在前列腺增生患者中，超聲造影呈均勻強(qiáng)化，上升支較為低平。前列腺癌和前列腺增生患者的造影圖像在基礎(chǔ)強(qiáng)度間方面表現(xiàn)類似，但是在始增時間、峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時間、強(qiáng)度變化以及單位時間內(nèi)灌注強(qiáng)度變化率方面有較大差異。這表明超聲造影可以區(qū)分前列腺癌和前列腺增生病灶的強(qiáng)化特征，從而在前列腺癌病灶的診斷中起著重要作用。

陳惠莉[19]等人研究表明，經(jīng)直腸前列腺CEUS，從繪制TIC曲線分析中發(fā)現(xiàn)內(nèi)腺造影增強(qiáng)早于外腺，且峰值強(qiáng)度高；增生結(jié)節(jié)中內(nèi)外腺未見明顯差異，內(nèi)、外腺良性分別表現(xiàn)為與周圍內(nèi)、外腺實(shí)質(zhì)同步灌注的均勻增強(qiáng)模式，癌結(jié)節(jié)在外腺表現(xiàn)為增強(qiáng)強(qiáng)度高于內(nèi)腺前列腺組織及周圍外腺前列腺組織，且與外腺組織相比呈快增強(qiáng)、快消退特點(diǎn)。

孫小林[20]等人對26例前列腺癌患者進(jìn)行超聲造影檢查，總共34個結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)有30個結(jié)節(jié)為前列腺癌，其余4個為增生結(jié)節(jié)，30個前列腺癌結(jié)節(jié)中有25個呈高增強(qiáng)，明顯高于正常組織。超聲造影能夠?qū)η傲邢侔﹥?nèi)病灶的血流情況進(jìn)行評估，引導(dǎo)穿刺活檢，超聲造影圖像表現(xiàn)為前列腺內(nèi)腺早于外腺開始增強(qiáng)，且達(dá)峰值強(qiáng)度的時間也較短，增強(qiáng)強(qiáng)度較高。經(jīng)直腸超聲造影可以鑒別前列腺癌和前列腺增生組織并判定病變范圍，從而提高前列腺穿刺的準(zhǔn)確率。

綜合當(dāng)前的研究，總結(jié)前列腺的CEUS表現(xiàn)有如下特點(diǎn)：1.超聲造影下前列腺組織增強(qiáng)及消退均早于周圍組織表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”“高增強(qiáng)”的病灶；2.超聲造影血流信號異常區(qū)域增多，有的呈高流速、高阻力血流，或觀察到不對稱血管結(jié)構(gòu)；3.癌灶的時間一強(qiáng)度曲線下面積大于正常前列腺組織。

三、超聲造影在前列腺癌穿刺中的應(yīng)用

1989年，Hodge等首次報(bào)道了經(jīng)直腸超聲（TRUS）引導(dǎo)下6針前列腺穿刺活檢術(shù)，6針系統(tǒng)穿刺法的假陰性率比較高，漏診率最多可達(dá)20%，而穿刺針數(shù)越多漏診率越低。為了提高陽性診斷率，最簡單的辦法是不斷增加穿刺針數(shù)，隨后出現(xiàn)8、10、12、13、14、18、20甚至22-24針的飽和穿刺技術(shù)。但隨著穿刺針數(shù)的增加，術(shù)后感染、血尿、便血等并發(fā)癥發(fā)生的概率升高。目前，前列腺癌診斷多采用10+X針或12+X針的系統(tǒng)飽和穿刺法。研究表明，10針以上穿刺的診斷陽性率明顯高于10針以下的穿刺，但隨著穿刺針數(shù)的增加，患者的痛苦也隨之增加。因此，尋找一種采用較少穿刺針數(shù)但可獲得較高陽性率的方法非常重要。而CEUS可以滿足這個要求。

Halpern等人在301例患者中比較了CEUS靶向活檢與系統(tǒng)活檢。CEUS引導(dǎo)的活檢發(fā)現(xiàn)癌癥的可能性是系統(tǒng)活檢的2倍。但是，靶向活檢漏診了20%的癌癥，通過系統(tǒng)活檢即可發(fā)現(xiàn)。他們得出結(jié)論，盡管CEUS引導(dǎo)下的活檢對癌的檢出率更高，但仍需要系統(tǒng)的活檢[21]。Sano等使用CEUS對41例患者進(jìn)行了12針系統(tǒng)和靶向活檢。他們還表明，以CEUS定位的活檢發(fā)現(xiàn)的癌癥明顯更多[22]。

Frauscher等人將對CEUS靶向穿刺與系統(tǒng)穿刺進(jìn)行了比較。在CEUS組中，從造影劑增強(qiáng)區(qū)域進(jìn)行了5次或更少的活檢，在系統(tǒng)穿刺組中，進(jìn)行了10次活檢。在230例患者中，檢出PCa的有69例（占30%），CEUS的有56例（占24.4%），系統(tǒng)穿刺的有52例（占22.6%）。他們得出的結(jié)論是，當(dāng)使用CEUS引導(dǎo)的活檢時，用較少的活檢可以獲得相同的檢測率[23]。在2005年，Pelzer等人執(zhí)行了CEUS和系統(tǒng)穿刺的組合方法來研究對PCa檢測的影響。他們的結(jié)果顯示檢出率與較少的活檢相當(dāng)[24]。以上研究得知，CEUS可以提高前列腺癌檢出率，減少穿刺針數(shù)，但系統(tǒng)穿刺的作用仍不可忽略。

伍卓強(qiáng)等研究顯示CEUS單針陽性率及Gleason評分高于常規(guī)系統(tǒng)穿刺組患者[25]；黃志鵬等人研究發(fā)現(xiàn)相較于系統(tǒng)穿刺，CEUS能獲得更高有臨床意義的前列腺癌檢出率（38%vs26%），且陽性針數(shù)率更高（44%vs18%）[26]；Zhu Yunkai等人研究表明，在一項(xiàng)納入1024名可疑前列腺癌患者的前瞻性隊(duì)列研究中，在378名PCa患者中，有326名（86.2%，326/378）被診斷出有臨床意義PCa。CEUS的有臨床意義PCa檢測率為28.7%（294/1024），高于SB（25.3%，259/1024，P=0.000）[27]，Mitterberger等人在1776名男性隊(duì)列中報(bào)道，CEUS的總體PCa檢測率顯著高于系統(tǒng)穿刺[28]。這些研究表明，CEUS不僅在前列腺癌檢出率方面明顯優(yōu)于系統(tǒng)穿刺，同時在有臨床意義前列腺癌檢出率方面也更有優(yōu)勢。

四、結(jié)束語

在我國，前列腺癌是危害老年男性身體健康的常見惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年提升，大部分患者發(fā)現(xiàn)疾病時已有局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移，因此，提高前列腺癌早期檢出率尤為重要。

隨著超聲影像學(xué)的不斷發(fā)展，結(jié)合影像學(xué)、圖像處理、人工智能等技術(shù)的超聲造影下靶向穿刺技術(shù)以其高精確性、較少的穿刺針數(shù)和較低術(shù)后并發(fā)癥越來越受到重視，將在前列腺惡性腫瘤的診斷中將發(fā)揮越來越重要的作用。