血清游離脂肪酸與心血管疾病相關性研究進展

張雁凌 席建軍 曹中朝

010050 呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院全科醫學科(張雁凌、席建軍)，老年醫學科(曹中朝)

隨著社會經濟的發展及人們生活水平的改變，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已成為全球范圍的重大公共衛生問題，據《中國心血管健康與疾病報告2020》報道[1]，我國CVD現患人數2.9億，并預計在未來10年人數將持續增長，CVD死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，中國CVD負擔日漸加重，CVD的防治始終是中國乃至全世界研究的重大課題。游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)又稱非酯化脂肪酸，除了是機體重要的能量來源外，其代謝產物也可參與機體多項生理功能的調節。大量研究表明，當體內血清FFA長期處于高水平狀態，會導致脂質異位沉積，通過脂毒性作用于內分泌、心血管、消化、免疫等多個系統，可以造成機體組織器官功能結構的損傷。而FFA對CVD的作用也日益被人們所重視，在一項包括1 221例瑞典老年男性的前瞻性隊列研究中發現，FFA水平升高與CVD死亡風險顯著相關[2]。因此研究FFA與CVD的相關性具有重要意義，本文就此課題的研究進展做一綜述。

1 FFA生物學特性

1.1 FFA參與脂肪代謝過程

生理情況下，FFA是脂肪代謝中間產物，正常情況下只占血清中總脂肪酸的5%～10%。當機體需要能量增加時，儲存在脂肪細胞中的中性脂肪在相關酶的作用下不斷分解為FFA，FFA通過被動擴散和肉毒堿酯酰轉移酶1等酶介導兩種方式進入線粒體進行β氧化，被肝臟、肌肉、心臟等機體組織利用，多余的FFA則再次酯化為三酰甘油(triglyceride，TG)儲存。而血清中FFA濃度反映了機體釋放和攝取FFA的代謝平衡狀態。由此可見，FFA在脂肪代謝中起到樞紐作用，它比TG和總膽固醇更能敏感的反應機體的脂肪代謝變化。當機體出現脂肪代謝異常，脂解增加、FFA生成增多、FFA氧化障礙、FFA再酯化減弱，其濃度就會超過正常水平上限，導致高FFA血癥。除了與向心性肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓等代謝性疾病相關，高FFA血癥可能還和動脈粥樣硬化、心律失常、冠心病、惡性腫瘤以及風濕免疫性疾病具有相關性。因此，與其他血脂指標相比較，血清FFA除了能夠反映出機體的代謝情況，還能較早的反映機體的病理狀態。

1.2 高FFA血癥與脂質異位沉積

長期以來，人們一直認為只有脂肪組織才能發生能源物質TG的儲存和脂解，但后來的研究發現TG也可以在胰腺、肝臟、骨骼肌、心肌等非脂肪細胞內儲存，出現脂質的異位沉積。研究證實，脂質的異位沉積是由FFA介導發生的，長期高水平的FFA在非脂肪細胞內代謝增加，代謝產物乙酰輔酶A在能量充足的條件下會轉化為丙二酰輔酶A，抑制長鏈酯酰輔酶A繼續氧化，從而使得FFA被再次酯化，儲存在非脂肪細胞中，這一過程即為脂質在非脂肪細胞內的異位沉積[3]。因此，高FFA血癥引起的心肌異位脂質沉積，進而導致脂毒性心臟疾病這一假說已逐漸被人們接受。

1.3 FFA的脂毒性作用

FFA除了參與能量代謝外，它的代謝產物還可以參與機體很多生理功能的調節，包括細胞信號介導、配體轉錄因子、組成細胞膜的基本成分等等。研究證明，當機體發生高FFA血癥，FFA及其代謝產物可以通過多種途徑使機體發生脂毒性損害[4]。當血清FFA濃度升高時，可導致介導FFA進入線粒體β氧化的酶—肉毒堿酯酰轉移酶1的活性下降，大量FFA無法進入線粒體，抑制線粒體的氧化利用。因此，FFA在非脂肪組織細胞內大量蓄積。這些FFA一方面可以通過另一種特殊方式進入線粒體，產生不能轉移出線粒體膜的陰離子，使線粒體內部的電梯度被破壞，從而影響呼吸鏈中的電子傳遞，造成線粒體結構和功能的損害。同時高水平的FFA使機體活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)生成增加，細胞內脂質衍生物，如二酰基甘油和神經酰胺，也逐漸積累，這些產物直接導致了組織器官的損害[5]。另一方面還有研究顯示，高FFA癥可以通過干擾環磷酸腺苷反應元件調控因子阻遏物(CREM-17X及ICER1)、甾醇調節因子結合蛋白一1c(SREBP.1c)及過氧化物酶增殖物活化受體系統，活化Toll受體，參與蛋白激酶C信號轉導通路[6]，導致基因表達異常，引發炎癥反應，改變信號轉導過程等造成靶器官的損傷[7]。

2 FFA與CVD傳統危險因素

2.1 肥胖和高脂血癥

一直以來，肥胖和高脂血癥都被認為是明確的CVD傳統危險因素。而FFA的代謝紊亂被認為是肥胖發病機理中的關鍵因素之一。Isaeva等[8]認為，當FFA代謝異常導致高FFA血癥時，FFA從脂肪組織向非脂肪組織不平衡運輸，在能量充足的條件下FFA氧化受抑制而發生再酯化，在非脂肪細胞內發生脂質的異位沉積，從而導致了肥胖，特別是腹型肥胖的發生。此外，一旦血漿FFA水平升高，它們將抑制胰島素的抗脂解作用，這將進一步增加FFA釋放進入循環的速率[9]。FFA在脂肪代謝中具有樞紐作用，FFA與TG等血脂指標往往呈現出正相關性，高FFA血癥通常伴隨著高脂血癥。在Yang等[10]的研究中證實腰圍增高和TG升高組患者的血清FFA水平顯著高于無這兩種并發癥之一的患者，也顯著增加了CVD發生的風險。

2.2 胰島素抵抗

FFA的代謝異常可影響三大能量物質之間的代謝轉化，對葡萄糖的代謝影響最為顯著，而葡萄糖代謝紊亂也是CVD的一大危險因素。Boden等[9]發現人類受試者中，肥胖患者常伴有FFA升高，血清FFA水平升高可增加胰島素抵抗，而降低FFA可改善胰島素抵抗。多年來眾多學者對FFA與胰島素抵抗的相關性進行了大量的實驗及臨床研究，證實了FFA在胰島素抵抗的形成中確實發揮重要作用。最早便是由Randle提出的葡萄糖-脂肪酸循環機制[11]，即脂肪酸氧化增加抑制葡萄糖糖酵解過程，使細胞內葡萄糖增多。這個過程起初導致代償性胰島素的升高，逐漸進展為胰島素抵抗。此外，高水平的FFA代謝產生的細胞內脂質衍生物(二酰基甘油和神經酰胺)、ROS、RNS等的積累，線粒體功能及結構的損傷、炎癥的發生等不但會影響胰島素的細胞內信號轉導通路、造成基因表達的異常，還會直接造成胰島β細胞的損傷，這些過程均對胰島素抵抗發揮了重要作用[12]。

2.3 高血壓

高血壓是由多因素導致的、逐漸進展的心血管綜合征，其發病機理涉及神經、內分泌、遺傳、免疫等諸多方面，但發病原因始終沒有明確的定論。近年來，不少國內外研究注意到FAA與高血壓之間的關系，發現高血壓人群的血清FFA平均水平較正常人群升高，并通過統計分析得出FFA是高血壓發病的獨立危險因素的結論[13]。目前研究顯示FFA可能是通過以下機制影響高血壓的發病及進展：(1)增加胰島素抵抗：FFA水平升高可導致葡萄糖代謝紊亂，繼發高胰島素血癥及胰島素抵抗，使腎臟水鈉重吸收增強，交感神經系統活性亢進，動脈彈性減弱，從而使血壓升高；(2)激活腎素-血管緊張素系統：Yasu等[14]的研究發現，FFA可以誘導脂肪組織中腎素血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)的激活，刺激血管緊張素Ⅱ的分泌，進而引起血壓水平的升高，但FFA引起RAS活化進而升高血壓的機制并不十分明確；(3)損害血管內皮細胞功能：調節心血管疾病的多種血管活性物質主要由內皮細胞生成、激活和釋放，FFA可以通過其脂毒性作用使ROS、RNS產生增加，血管炎癥，氧化應激反應等影響動脈彈性功能和結構，導致血管內皮細胞功能損傷影響血壓[15]；(4)增強交感神經敏感性：FFA通過作用α受體增強交感神經敏感性，使血漿兒茶酚胺濃度升高，最終導致高血壓發病率增高，但其具體機制未見報道[16]；(5)腎臟損傷：FFA可在血清中與白蛋白結合，隨白蛋白經腎小球濾過，致使基底膜損害，誘導足細胞凋亡，并伴隨白蛋白被近曲小管重吸收，加重腎小管細胞內脂類聚集，從而造成腎小球及腎小管的損傷[17]，造成腎性水、鈉潴留，增加心排血量，從而升高血壓。

3 FFA與冠心病

隨著人們生活水平的提高，冠心病的發病率在全世界范圍內逐年增高，關于其發病的危險因素也引起人們的廣泛探討。一項16 126例參與者的個體數據的薈萃分析表明，單不飽和脂肪酸與冠心病風險增加有關[18]。近年來，國內外學者在臨床研究中以冠狀動脈病變積分(coronary artery score，CAS)衡量冠狀動脈的嚴重程度，發現CAS與血清FFA水平呈明顯正相關，提示FFA可能在冠狀動脈粥樣硬化的形成和發展中發揮作用，FFA可以作為一種新的、有效的危險標志物，也可以作為冠心病的新治療靶標[10，19]。其作用機制可能為：高FFA血癥誘導機體發生胰島素抵抗，使內皮細胞產生氧化應激、炎癥反應等，損傷血管內皮，血管內皮細胞產生的血管活性物質減少，造成冠狀動脈舒張供能障礙[20]。同時，FFA再酯化為TG沉積于冠狀動脈壁上，加之高游離脂肪酸血癥誘導機體產生高凝狀態，更加促使了血栓及冠狀動脈粥樣硬化的形成，最終造成冠狀動脈供血量的減少，以及冠心病的發生及發展。

4 FFA與心力衰竭

心力衰竭是各種CVD慢性發展的終末結局，其發病機制復雜，但心肌代謝異常、能量利用障礙始終是被人們所認可的共同作用途徑[21]。總結國內外相關研究結果，在基礎性CVD條件下，隨著時間的推移，FFA引起心力衰竭的可能作用機制如下：(1)心肌供能主要依賴FFA和葡萄糖，當FFA水平升高時心肌能量代謝優先利用FFA，脂肪酸β氧化供能甚至可高達80%～90%，細胞內H+濃度升高，引起細胞內Na+、Ca2+超負荷，細胞酸中毒，造成心肌細胞的損傷；(2)高FFA時，心肌FFA氧化障礙，在線粒體內產生陰離子，造成電子梯度異常，過多ROS及NOS產生，心肌線粒體功能障礙，脂質衍生物逐漸堆積。這些代謝產物可以通過上調 iNOS 的表達，產生大量 NO，活化炎癥通路，引起心肌細胞凋亡，從而導致心臟收縮功能障礙[22]；(3)Han等[21]通過建立高游離脂肪酸大鼠模型，發現高FFA水平(長期脂質輸注)大鼠可造成心肌胰島素抵抗，在心臟功能障礙的發展中起重要作用。(4)既往研究檢測到肥胖大鼠心肌血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，并且心肌血管緊張素Ⅱ水平與FFA呈明顯正相關，與心臟收縮、舒張功能呈負相關[23]。這提示FFA促使大鼠心肌局部的RAS 被激活，并參與了肥胖致心肌肥大和心功能損害的過程。

5 FFA與心律失常

心律失常是CVD中一組重要的疾病，多并發于各種器質性心臟病。研究發現[24]，高游離脂肪酸血癥增加了心律失常的發病率，是心房顫動及各種室性心律失常發生的重要危險因素，現關于FFA引起心律失常的作用機制有：(1)高濃度的FFA發生氧化應激造成心肌細胞膜損傷，干擾膜穩定性，通過抑制Na+-K+-ATP酶，激活K通道，調節心肌細胞Ca2+負荷發揮致心律失常作用[24]。(2)FFA可以提高交感神經活性，同時對心肌的抑制作用，會造成心臟舒縮功能障礙，縮短動作電位時長，延長房室傳導時間，誘發心律失常。(3)FFA促使心肌Toll樣受體和促炎性細胞因子(白細胞介素6及腫瘤壞死因子等)病理性增加，誘導其下游信號通路導致心臟電重構。

6 結語與展望

綜上所述，FFA在CVD的發生及發展中具有重要意義，多年來關于其作用機制的研究眾多，但始終沒有確切的結論。血清FFA的測定便捷，費用低廉，近年的研究認為將FFA作為一項常規的檢查項目，對于隱匿性高血壓、高血壓早期腎損傷、急性缺血性卒中、急性心肌梗死心梗后惡性心律失常等的發生均有較高的預測價值，并在臨床中得到了印證。而針對FFA的治療，在CVD的治療及預防也成為一個新的靶點[25]。目前臨床中應用的脂肪酸β氧化抑制劑曲美他嗪、雷諾嗪等被證實在心絞痛發生的預防及改善左心室射血分數中的療效受到了廣泛的肯定。近期研究顯示一些中藥制劑，如地黃寡糖、黃芪多糖等在干預FFA代謝過程中或將發揮重要作用，它們在CVD治療中的作用有待進一步的研究與探討。

利益沖突：無